Studie des CDK4/6-Inhibitors Palbociclib (PD-0332991) in Kombination mit dem PI3K/mTOR-Inhibitor Gedatolisib (PF-05212384) für Patienten mit fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen der Lunge, der Bauchspeicheldrüse, Kopf und Hals und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Für Teil I müssen die Teilnehmer eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar und gegen eine Standardtherapie resistent ist oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist. Für Teil II müssen die Teilnehmer histologisch bestätigten fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom, fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs, fortgeschrittenen Kopf-Hals-Krebs (insbesondere nicht-oropharynx Plattenepithelkarzinom oder HPV-negatives oropharynx Plattenepithelkarzinom) oder einen Tumor mit Verdacht auf PI3K-Signalweg haben Abhängigkeit (entweder durch Mutation oder durch bekannte biologische Gründe, wie Endometriumkarzinom). Die PI3K-Abhängigkeit umfasst das Vorhandensein einer PIK3CA-mutierten Hotspot-Mutation, die Zunahme der PIK3CA-Kopienzahl oder den PTEN-Verlust in der archivierten oder frischen Tumorgewebeprobe, die in einem CLIA-zertifizierten Labor identifiziert wurde. Alle genetischen Befunde müssen vor Studieneintritt vom Studien-PI überprüft werden.)
• Für Teil I müssen die Teilnehmer nur eine auswertbare Krankheit haben (eine Krankheit, die in Bildgebungsstudien sichtbar ist, aber nicht die RECIST-Kriterien für eine messbare Krankheit erfüllt). Für Teil II müssen die Teilnehmer eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder als > 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 10 für die Bewertung der messbaren Erkrankung.
• Den Teilnehmern ist es gestattet, vor der Anmeldung eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapien zu erhalten
• Alter ≥ 18 Jahre. .
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (≤ 5,0 x institutionelle Obergrenze des zulässigen Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Kreatinin innerhalb des 1,5-fachen der institutionellen ULN-Grenzwerte
  • Nüchternglukose ≤ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
  • HbA1c ≤ 7,0 %
• Die Auswirkungen von Palbociclib und Gedatolisib (PF-05212384) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 90 Tage nach Beendigung zustimmen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von den akuten Wirkungen einer früheren Therapie nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie oder UEs, die nicht konstituierend sind ein Sicherheitsrisiko nach Ansicht des Prüfers.
• Die Teilnehmer dürfen gleichzeitig mit den Studienmedikamenten keine anderen Studienwirkstoffe erhalten.
• Teilnehmer mit symptomatischen Hirnmetastasen, die einer aktiven Behandlung bedürfen, sind ausgeschlossen.
• Aktuelle Einnahme oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer/-Induktoren sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Gedatolisib (PF-05212384) oder Palbocilib und während der Studienbehandlung.
• QTc > 480 ms; Vorgeschichte von QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannter Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes.
• Patienten mit Diabetes in der Vorgeschichte.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienwirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird.
• Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind mit Ausnahme der folgenden Umstände nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte früherer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfarzt als gering gefährdet für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung eingestuft werden. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Gleichzeitige Anwendung oder erwarteter Bedarf an Medikamenten, die hauptsächlich durch UGT1A9 metabolisiert werden, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Aktuelle Verwendung oder erwarteter Bedarf an Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, und mit geringem therapeutischem Index, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis von Gedatolisib (PF-05212384) und während der Studienbehandlung.
• Gleichzeitige Anwendung von Kräuterpräparaten einschließlich Sägepalme.
• Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
• Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dexlansoprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol) mit Palbociclib ist verboten.