Studie CDK4/6 inhibitoru Palbociclib (PD-0332991) v kombinaci s PI3K/mTOR inhibitorem Gedatolisibem (PF-05212384) u pacientů s pokročilým spinocelulárním karcinomem plic, pankreatu, hlavy a krku a dalšími pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• V části I musí mít účastníci histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekabilní a odolná vůči standardní terapii nebo pro kterou není dostupná žádná standardní terapie. V části II musí mít účastníci histologicky potvrzený pokročilý spinocelulární karcinom plic, pokročilý karcinom slinivky břišní, pokročilý karcinom hlavy a krku (konkrétně non-orofaryngový spinocelulární karcinom nebo HPV-negativní spinocelulární karcinom orofaryngu) nebo jakýkoli nádor s podezřením na PI3K dráhu závislost (buď mutací nebo známými biologickými důvody, jako je rakovina endometria. Závislost na PI3K zahrnuje přítomnost mutace PIK3CA-mutant hotspot, nárůst počtu kopií PIK3CA nebo ztrátu PTEN v archivním nebo čerstvém vzorku nádorové tkáně identifikované v laboratoři s certifikací CLIA. Všechny genetické nálezy musí před vstupem do studie zkontrolovat výzkumný pracovník studie.)
• V části I se požaduje, aby účastníci měli pouze vyhodnotitelné onemocnění (onemocnění, které je viditelné na zobrazovacích studiích, ale nesplňuje kritéria RECIST pro měřitelné onemocnění). V části II musí mít účastníci měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > 20 mm pomocí konvenčních technik nebo jako > 10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz část 10 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci mají povoleno absolvovat libovolný počet předchozích terapií před registrací
• Věk ≥ 18 let. .
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 gm/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu (≤ 5,0 násobek ústavní horní hranice normálu povolen, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
  • Kreatinin v rámci 1,5násobku institucionálních limitů ULN
  • Glukóza nalačno ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
  • HbA1c ≤ 7,0 %
• Účinky palbociklibu a Gedatolisibu (PF-05212384) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 90 dnů po jejím ukončení.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z akutních účinků jakékoli předchozí terapie na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 s výjimkou alopecie nebo nežádoucích účinků, které nepředstavují bezpečnostní riziko podle názoru zkoušejícího.
• Účastníci nesmí dostávat žádné další studijní látky souběžně se studovanými léky.
• Účastníci se symptomatickými mozkovými metastázami, které vyžadují aktivní léčbu, jsou vyloučeni.
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné inhibitory/induktory CYP3A4, včetně jejich podávání během 7 dnů před první dávkou Gedatolisibu (PF-05212384) nebo palbocilibu a během studijní léčby.
• QTc > 480 ms; anamnéza syndromu QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes.
• Pacienti s diabetem v anamnéze.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou předchozích malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 2 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léků, které jsou metabolizovány hlavně UGT1A9, včetně jejich podávání během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Současné použití nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou metabolizovány CYP2D6, a úzkého terapeutického indexu včetně jejich podávání během 10 dnů před první dávkou Gedatolisibu (PF-05212384) a během studijní léčby.
• Současné užívání rostlinných přípravků včetně saw palmetta.
• Současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
• Současné užívání inhibitorů protonové pumpy (včetně, ale bez omezení, dexlansoprazolu, esomeprazolu, lansoprazolu, omeprazolu, pantoprazolu, rabeprazolu) s palbociklibem je zakázáno.