Badanie inhibitora CDK4/6, palbocyklibu (PD-0332991) w skojarzeniu z inhibitorem PI3K/mTOR, gedatolizybem (PF-05212384) u pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym płuc, trzustki, głowy i szyi oraz innymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• W części I uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny i oporny na standardową terapię lub dla którego standardowa terapia nie jest dostępna. W przypadku Części II uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego zaawansowanego raka płaskonabłonkowego płuca, zaawansowanego raka trzustki, zaawansowanego raka głowy i szyi (w szczególności raka płaskonabłonkowego innego niż jama ustna gardła lub raka płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła bez HPV) lub jakiegokolwiek guza z podejrzeniem szlaku PI3K uzależnienie (albo przez mutację, albo przez znane przyczyny biologiczne, takie jak rak endometrium. Zależność od PI3K obejmuje obecność mutacji hotspot mutanta PIK3CA, zwiększenie liczby kopii PIK3CA lub utratę PTEN w archiwalnej lub świeżej próbce tkanki nowotworowej zidentyfikowanej w laboratorium posiadającym certyfikat CLIA. Wszystkie ustalenia genetyczne muszą zostać przejrzane przez PI badania przed włączeniem do badania.)
• W przypadku Części I od uczestników wymaga się wyłącznie choroby możliwej do oceny (choroba, która jest widoczna w badaniach obrazowych, ale nie spełnia kryteriów RECIST dla choroby mierzalnej). W przypadku części II uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako > 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub > 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej. Patrz rozdział 10, aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby.
• Uczestnicy mogą mieć dowolną liczbę wcześniejszych terapii przed rejestracją
• Wiek ≥ 18 lat. .
• Stan sprawności ECOG ≤ 2

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X górna granica normy w danej placówce (≤ 5,0 X górna granica normy w placówce dopuszczalna w przypadku obecności przerzutów do wątroby)
  • Kreatynina w granicach 1,5-krotności limitów instytucjonalnych GGN
  • Stężenie glukozy na czczo ≤ 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
  • HbA1c ≤ 7,0%
• Wpływ palbocyklibu i gedatolizybu (PF-05212384) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i 90 dni po jego zakończeniu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie ustąpili po ostrych skutkach jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤1, z wyjątkiem łysienia lub zdarzeń niepożądanych niestanowiących zdaniem badacza zagrożenie dla bezpieczeństwa.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych badanych leków jednocześnie z badanymi lekami.
• Wykluczeni są uczestnicy z objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi aktywnego leczenia.
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A4, w tym ich podanie w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką gedatolizybu (PF-05212384) lub palbocylibu oraz podczas leczenia w ramach badania.
• odstęp QTc > 480 ms; historia zespołu QT, zespołu Brugadów lub znanego wywiadu wydłużenia odstępu QTc lub Torsade de Pointes.
• Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane czynniki mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona.
• Osoby z historią innych nowotworów złośliwych nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią wcześniejszych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 2 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Aktywna i klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Jednoczesne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki metabolizowane głównie przez UGT1A9, w tym ich podanie w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki metabolizowane przez CYP2D6 i o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym ich podanie w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką gedatolizybu (PF-05212384) i podczas leczenia w ramach badania.
• Jednoczesne stosowanie preparatów ziołowych, w tym palmy sabałowej.
• Obecne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (w tym między innymi dekslanzoprazolu, esomeprazolu, lanzoprazolu, omeprazolu, pantoprazolu, rabeprazolu) z palbocyklibem jest zabronione.