Effekt av ultralåg dos naloxon på Remifentanil-inducerad hyperalgesi

Syfte:

Opioidantagonister i ultralåga doser har använts tillsammans med opioidagonister för att förhindra eller begränsa opioidtolerans. Remifentanil, en snabbt insättande/offset opioid som ofta används som ett anestesitillägg intraoperativt, har associerats med utvecklingen av hyperalgesi och opioidtolerans postoperativt. Opioidinducerad hyperalgesi (OIH) inducerad av remifentanil intraoperativt kan vara en faktor som bidrar till en ökning av postoperativ smärta såväl som svårigheter att kontrollera sådan smärta. Syftet med denna studie kommer att vara att utvärdera om en ultralåg dos av naloxon, en opioidantagonist, skulle kunna blockera remifentanil-inducerad hyperalgesi och tolerans efter operation.

Denna forskning kommer att hjälpa till att klargöra graden av OIH efter operationer som involverar remifentanil och avgöra om en ny teknik kan användas för att minska remifentanil-inducerad OIH. Genom att mildra OIH bör patienterna få en minskning av postoperativ smärta och en ökning av patientnöjdheten vid UCI och andra sjukhus där en sådan teknik används.

Det finns 3 studiegrupper: (1) låg dos remifentanil (LO, 0,1 mikrogram/kg/mL), (2) hög dos remifentanil (0,4 mg) kombinerat med placebo (HI, 0,4 mikrogram/kg/ml), eller (3 ) hög dos remifentanil (0,4 mg) i kombination med ultralåg dos naloxon (HN, 0,004 mikrogram/kg/ml naloxon).

Bakgrund:

Opioidinducerad hyperalgesi är en paradoxal ökning av smärtkänslighet efter opioidexponering. Mekanismen för detta beror sannolikt på en förändring i opioidreceptorsignalering med störningar av G-proteinkoppling och opioidinducerad aktivering och hypertrofi av spinala gliaceller (glios). Opioidinducerad hyperalgesi har noterats med många olika opioider, och den mest väldokumenterade hyperalgetiska effekten är med remifentanil.

Olika medel har använts i ett försök att minska utvecklingen av hyperalgesi efter remifentanil. Även om det finns få rapporter om effekten av ultralåg dos naloxon på opioidinducerad hyperalgesi, dyker nyare bevis fram om dess användning vid smärtbehandling. Ultralåg dos naloxon har visat sig förhindra remifentanil-inducerad smärtöverkänslighet (allodyni och hyperalgesi) hos råttor. Det finns dock få eller inga studier på att minska de skadliga effekterna av remifentanil med naloxon hos människor.

Befintlig kunskap och tidigare forskning:

Försök har gjorts med olika medel för att minska utvecklingen av tolerans och hyperalgesi efter remifentanil. Postoperativ hyperalgesi och dess förebyggande har studerats med ketamin, magnesium, gabapentin, klonidin, lornoxicam, dextrometorfan, paracetamol, morfin, dexmedetomidin, adenosin, COX-hämmare, amantadin, lustgas, dikväveoxid,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,; Relevant för vår nuvarande hypotes är rapporten att samtidig administrering av ultralåg dos naloxon och naltrexon med remifentanil förhindrade OIH. Det finns dock inga studier på att minska de negativa effekterna av remifentanil med ultralåg dos naloxon hos människor.

Medan den traditionella rollen för opiatantagonister har varit i fall av opioidövermedicinering, dyker nyare bevis fram om deras användning vid smärtbehandling. Gan et al. 1997 använde en ultralåg dos naloxoninfusion (0,00025 mg/kg/h eller 0,001 mg/kg/h) hos postoperativa patienter som fick IV morfin via en patientkontrollerad analgesi (PCA) anordning. God smärtlindring upplevdes i alla grupper, men konsumtionen av PCA-morfin reducerades signifikant hos patienter som fick den lägsta infusionen av naloxon och opioidinducerade biverkningar (illamående, kräkningar, klåda) reducerades av naloxon vid båda doserna.

Naloxon och/eller naltrexon i ultralåga doser kan förstärka de analgetiska effekterna av opioider, förstärka de antinociceptiva effekterna av metadon och minska eller blockera utvecklingen av opioidtolerans hos gnagare. Kombinationen av oxikodon med en ultralåg dos av antagonisten naltrexon som en singulär oral medicin, Oxytrex, har utvecklats för att förhindra utveckling av tolerans vid behandling av måttlig till svår kronisk smärta.

Aguado et. al. 2013 utvärderade nyligen effekterna av opioidantagonisten, naloxon, på remifentanil-inducerad tolerans eller hyperalgesi hos råttor. Hyperalgesi ansågs vara en minskning av mekaniska nociceptiva trösklar (von Frey), medan opioidtolerans ansågs vara en minskning av sevoflurans MAC-reduktion av remifentanil. En ultralåg dos av naloxon kunde blockera remifentanil-inducerad hyperalgesi och MAC-ökningen i samband med hyperalgesi, men ändrade inte opioidtoleransen under inhalerad anestesi.