Wirkung von Naloxon in ultraniedriger Dosis auf Remifentanil-induzierte Hyperalgesie

Zweck:

Opioid-Antagonisten in ultraniedrigen Dosen wurden zusammen mit Opioid-Agonisten verwendet, um die Opioid-Toleranz zu verhindern oder einzuschränken. Remifentanil, ein Opioid mit schnellem Wirkungseintritt/Offset, das häufig intraoperativ als Anästhesiezusatz verwendet wird, wurde mit der Entwicklung von Hyperalgesie und postoperativer Opioidtoleranz in Verbindung gebracht. Die intraoperativ durch Remifentanil induzierte opioidinduzierte Hyperalgesie (OIH) kann ein Faktor sein, der zu einer Zunahme der postoperativen Schmerzen sowie zu Schwierigkeiten bei der Kontrolle dieser Schmerzen beiträgt. Der Zweck dieser Studie wird es sein zu bewerten, ob eine ultraniedrige Dosis von Naloxon, einem Opioid-Antagonisten, die Remifentanil-induzierte Hyperalgesie und Toleranz nach einer Operation blockieren könnte.

Diese Forschung wird dazu beitragen, das Ausmaß der OIH nach Operationen mit Remifentanil aufzuklären und festzustellen, ob eine neue Technik zur Verringerung der durch Remifentanil induzierten OIH eingesetzt werden kann. Durch die Linderung von OIH sollten die postoperativen Schmerzen der Patienten abnehmen und die Patientenzufriedenheit in UCI und anderen Krankenhäusern, in denen eine solche Technik eingesetzt wird, steigen.

Es gibt 3 Studiengruppen: (1) niedrig dosiertes Remifentanil (LO, 0,1 Mikrogramm/kg/ml), (2) hochdosiertes Remifentanil (0,4 mg) kombiniert mit Placebo (HI, 0,4 Mikrogramm/kg/ml) oder (3 ) hochdosiertes Remifentanil (0,4 mg) in Kombination mit ultraniedrig dosiertem Naloxon (HN, 0,004 Mikrogramm/kg/ml Naloxon).

Hintergrund:

Opioidinduzierte Hyperalgesie ist eine paradoxe Zunahme der Schmerzempfindlichkeit nach einer Opioidexposition. Der Mechanismus dafür ist wahrscheinlich auf eine Veränderung der Opioidrezeptor-Signalgebung mit Unterbrechung der G-Protein-Kopplung und Opioid-induzierter Aktivierung und Hypertrophie von spinalen Gliazellen (Gliose) zurückzuführen. Opioidinduzierte Hyperalgesie wurde bei vielen verschiedenen Opioiden festgestellt, und die am besten dokumentierte hyperalgetische Wirkung tritt bei Remifentanil auf.

Bei dem Versuch, die Entwicklung von Hyperalgesie nach Remifentanil zu verringern, wurden verschiedene Mittel verwendet. Während es nur wenige Berichte über die Wirkung von ultraniedrig dosiertem Naloxon auf Opioid-induzierte Hyperalgesie gibt, gibt es neuere Beweise für seine Verwendung bei der Schmerzbehandlung. Es wurde gezeigt, dass ultraniedrig dosiertes Naloxon Remifentanil-induzierten Schmerzüberempfindlichkeiten (Allodynie und Hyperalgesie) bei Ratten vorbeugt. Es gibt jedoch wenig bis gar keine Studien zur Verringerung der Nebenwirkungen von Remifentanil mit Naloxon bei Menschen.

Vorhandenes Wissen und bisherige Forschung:

Mit verschiedenen Wirkstoffen wurde versucht, die Toleranzentwicklung und Hyperalgesie nach Remifentanil zu reduzieren. Postoperative Hyperalgesie und ihre Vorbeugung wurden mit Ketamin, Magnesium, Gabapentin, Clonidin, Lornoxicam, Dextromethorphan, Paracetamol, Morphin, Dexmedetomidin, Adenosin, COX-Hemmern, Amantadin, Lachgas, Fentanyl, Pregabalin, Buprenorphin, Midazolam, Dexamethason untersucht. Relevant für unsere aktuelle Hypothese ist der Bericht, dass die gleichzeitige Verabreichung von Naloxon und Naltrexon in ultraniedriger Dosis mit Remifentanil eine OIH verhinderte. Es liegen jedoch keine Studien zur Verringerung der Nebenwirkungen von Remifentanil mit ultraniedrig dosiertem Naloxon bei Menschen vor.

Während die traditionelle Rolle von Opiatantagonisten in Fällen von Opioid-Übermedikation bestand, gibt es neuere Beweise für ihre Verwendung in der Schmerzbehandlung. Ganet al. 1997 verwendeten eine ultraniedrig dosierte Naloxon-Infusion (0,00025 mg/kg/h oder 0,001 mg/kg/h) bei postoperativen Patienten, die IV-Morphin über ein patientenkontrolliertes Analgesiegerät (PCA) erhielten. In allen Gruppen wurde eine gute Schmerzlinderung festgestellt, jedoch war der Verbrauch von PCA-Morphin bei Patienten, die die niedrigste Infusion von Naloxon erhielten, signifikant reduziert, und opioidinduzierte Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Pruritus) wurden durch Naloxon bei beiden Dosierungen reduziert.

Naloxon und/oder Naltrexon in ultraniedrigen Dosen können die analgetischen Wirkungen von Opioiden verstärken, die antinozizeptiven Wirkungen von Methadon verstärken und die Entwicklung einer Opioidtoleranz bei Nagetieren verringern oder blockieren. Die Kombination von Oxycodon mit einer ultraniedrigen Dosis des Antagonisten Naltrexon als einzigartiges orales Medikament, Oxytrex, wurde entwickelt, um die Entwicklung einer Toleranz bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren chronischen Schmerzen zu verhindern.

Aguadoet. Al. 2013 untersuchten kürzlich die Auswirkungen des Opioidantagonisten Naloxon auf die durch Remifentanil induzierte Toleranz oder Hyperalgesie bei Ratten. Als Hyperalgesie wurde eine Abnahme der mechanischen Schmerzschwelle (von Frey) angesehen, während die Opioidtoleranz als eine Abnahme der Sevofluran-MAC-Reduktion durch Remifentanil angesehen wurde. Eine ultraniedrige Naloxondosis war in der Lage, die durch Remifentanil induzierte Hyperalgesie und den mit Hyperalgesie verbundenen MAC-Anstieg zu blockieren, veränderte jedoch die Opioidtoleranz unter Inhalationsanästhesie nicht.