Účinek ultra-nízké dávky naloxonu na hyperalgezii vyvolanou remifentanilem

Účel:

Opioidní antagonisté v ultra nízkých dávkách se používají s opioidními agonisty k prevenci nebo omezení opioidní tolerance. Remifentanil, opioid s rychlým nástupem/offsetem, který se často používá jako doplněk anestezie během operace, je spojován s rozvojem hyperalgezie a tolerance k opioidům po operaci. Hyperalgezie vyvolaná opioidy (OIH) vyvolaná remifentanilem během operace může být faktorem přispívajícím ke zvýšení pooperační bolesti, stejně jako k obtížím s kontrolou takové bolesti. Účelem této studie bude vyhodnotit, zda ultranízká dávka naloxonu, opioidního antagonisty, může blokovat remifentanilem indukovanou hyperalgezii a toleranci po operaci.

Tento výzkum pomůže objasnit stupeň OIH po operacích zahrnujících remifentanil a určit, zda lze použít novou techniku ​​ke snížení OIH vyvolané remifentanilem. Zmírněním OIH by pacienti měli mít snížení pooperační bolesti a zvýšení spokojenosti pacientů v UCI a dalších nemocnicích, kde se taková technika používá.

Existují 3 studijní skupiny: (1) nízká dávka remifentanilu (LO, 0,1 mikrogramu/kg/ml), (2) vysoká dávka remifentanilu (0,4 mg) v kombinaci s placebem (HI, 0,4 mikrogramu/kg/ml), nebo (3 ) vysoká dávka remifentanilu (0,4 mg) v kombinaci s ultranízkou dávkou naloxonu (HN, 0,004 mikrogramů/kg/ml naloxonu).

Pozadí:

Hyperalgezie vyvolaná opioidy je paradoxní zvýšení citlivosti na bolest po expozici opioidům. Mechanismus toho je pravděpodobně způsoben změnou signalizace opioidních receptorů s narušením vazby G-proteinu a opioidem indukovanou aktivací a hypertrofií spinálních gliových buněk (glióza). Hyperalgezie vyvolaná opioidy byla zaznamenána u mnoha různých opioidů a nejlépe zdokumentovaný hyperalgetický účinek je u remifentanilu.

Ve snaze snížit rozvoj hyperalgezie po remifentanilu byla použita různá činidla. Přestože existuje jen málo zpráv o účinku ultranízkých dávek naloxonu na hyperalgezii vyvolanou opioidy, objevují se nedávné důkazy týkající se jeho použití při léčbě bolesti. Bylo prokázáno, že ultranízká dávka naloxonu zabraňuje hypersenzitivitě na bolest vyvolanou remifentanilem (alodynie a hyperalgezie) u potkanů. Existuje však málo nebo žádné studie o snížení nežádoucích účinků remifentanilu s naloxonem u lidských subjektů.

Dosavadní poznatky a předchozí výzkumy:

Byly provedeny pokusy s různými činidly ke snížení rozvoje tolerance a hyperalgezie po remifentanilu. Pooperační hyperalgezie a její prevence byla studována s ketaminem, hořčíkem, gabapentinem, klonidinem, lornoxikamem, dextromethorfanem, paracetamolem, morfinem, dexmedetomidinem, adenosinem, inhibitory COX, amantadinem, oxidem dusným, fentanylem, bupremetnorhasazolem, midregamonem. Pro naši současnou hypotézu je relevantní zpráva, že současné podávání ultranízkých dávek naloxonu a naltrexonu s remifentanilem zabránilo OIH. Neexistují však žádné studie o snížení nežádoucích účinků remifentanilu s ultranízkou dávkou naloxonu u lidských subjektů.

Zatímco tradiční role antagonistů opiátů byla v případech nadměrné medikace opiáty, objevují se nedávné důkazy týkající se jejich použití při léčbě bolesti. Gan a kol. 1997 použili infuzi naloxonu s velmi nízkou dávkou (0,00025 mg/kg/h nebo 0,001 mg/kg/h) u pooperačních pacientů dostávajících IV morfin prostřednictvím pacientem kontrolovaného analgetického zařízení (PCA). Ve všech skupinách došlo k dobré úlevě od bolesti, nicméně spotřeba PCA morfinu byla významně snížena u pacientů, kteří dostávali nejnižší infuzi naloxonu a vedlejší účinky vyvolané opioidy (nauzea, zvracení, svědění) byly sníženy naloxonem v obou dávkách.

Naloxon a/nebo naltrexon v ultranízkých dávkách mohou zesílit analgetické účinky opioidů, zesílit antinociceptivní účinky metadonu a snížit nebo blokovat rozvoj tolerance k opioidům u hlodavců. Kombinace oxykodonu s ultranízkou dávkou antagonisty naltrexonu jako jedinečného perorálního léku, Oxytrex, byla vyvinuta k prevenci rozvoje tolerance při léčbě středně těžké až těžké chronické bolesti.

Aguado et. al. 2013 nedávno hodnotil účinky opioidního antagonisty, naloxonu, na remifentanilem indukovanou toleranci nebo hyperalgezii u potkanů. Hyperalgezie byla považována za snížení mechanických nociceptivních prahů (von Frey), zatímco tolerance k opioidům byla považována za snížení snížení MAC sevofluranu remifentanilem. Ultranízká dávka naloxonu byla schopna blokovat hyperalgezii vyvolanou remifentanilem a zvýšení MAC spojené s hyperalgezií, ale nezměnila toleranci opioidů v inhalační anestezii.