Efeito da dose ultrabaixa de naloxona na hiperalgesia induzida por remifentanil

Propósito:

Antagonistas opioides em doses ultrabaixas têm sido usados ​​com agonistas opioides para prevenir ou limitar a tolerância aos opioides. O remifentanil, um opioide de início/desvio rápido frequentemente usado como adjuvante anestésico no intraoperatório, tem sido associado ao desenvolvimento de hiperalgesia e tolerância a opioides no pós-operatório. A hiperalgesia induzida por opioides (HIO) induzida por remifentanil no intraoperatório pode ser um fator que contribui para o aumento da dor pós-operatória, bem como para a dificuldade de controle dessa dor. O objetivo deste estudo será avaliar se uma dose ultrabaixa de naloxona, um antagonista opioide, poderia bloquear a hiperalgesia induzida por remifentanil e a tolerância após a cirurgia.

Esta pesquisa ajudará a elucidar o grau de HIO após cirurgias envolvendo remifentanil e determinar se uma nova técnica pode ser empregada para diminuir a HIO induzida por remifentanil. Ao atenuar a HIO, os pacientes devem ter uma diminuição na dor pós-operatória e um aumento na satisfação do paciente na UCI e em outros hospitais onde essa técnica é empregada.

Existem 3 grupos de estudo: (1) remifentanil em dose baixa (LO, 0,1 microgramas/kg/mL), (2) remifentanil em dose alta (0,4 mg) combinado com placebo (HI, 0,4 microgramas/kg/mL) ou (3 ) remifentanil em dose alta (0,4 mg) combinado com naloxona em dose ultrabaixa (HN, 0,004 microgramas/kg/mL de naloxona).

Fundo:

A hiperalgesia induzida por opioides é um aumento paradoxal na sensibilidade à dor após a exposição a opioides. O mecanismo para isso é provavelmente devido a uma alteração na sinalização do receptor opióide com interrupção do acoplamento da proteína G e ativação induzida por opióides e hipertrofia das células gliais espinhais (gliose). A hiperalgesia induzida por opioides foi observada com muitos opioides diferentes, e o efeito hiperalgésico mais bem documentado é com remifentanil.

Vários agentes têm sido usados ​​na tentativa de reduzir o desenvolvimento de hiperalgesia após remifentanil. Embora existam poucos relatos sobre o efeito da naloxona em dose ultrabaixa na hiperalgesia induzida por opioides, evidências recentes estão surgindo em relação ao seu uso no controle da dor. Foi demonstrado que a naloxona em dose ultrabaixa previne a hipersensibilidade à dor induzida por remifentanil (alodinia e hiperalgesia) em ratos. No entanto, há poucos ou nenhum estudo sobre a redução dos efeitos adversos do remifentanil com naloxona em seres humanos.

Conhecimento existente e pesquisas anteriores:

Foram feitas tentativas com vários agentes para reduzir o desenvolvimento de tolerância e hiperalgesia após o remifentanil. A hiperalgesia pós-operatória e sua prevenção foram estudadas com cetamina, magnésio, gabapentina, clonidina, lornoxicam, dextrometorfano, paracetamol, morfina, dexmedetomidina, adenosina, inibidores de COX, amantadina, óxido nitroso, fentanil, pregabalina, buprenorfina, midazolam, dexametasona. Relevante para nossa hipótese atual é o relato de que a administração concomitante de naloxona e naltrexona em dose ultrabaixa com remifentanil preveniu a HIO. No entanto, não há estudos sobre a redução dos efeitos adversos do remifentanil com naloxona em dose ultrabaixa em seres humanos.

Embora o papel tradicional dos antagonistas opiáceos tenha sido em casos de supermedicação com opióides, evidências recentes estão surgindo sobre seu uso no controle da dor. Gan et ai. 1997 usaram uma infusão de naloxona de dose ultrabaixa (0,00025 mg/kg/h ou 0,001 mg/kg/h) em pacientes pós-operatórios recebendo morfina IV por meio de um dispositivo de analgesia controlada pelo paciente (PCA). Bom alívio da dor foi experimentado em todos os grupos, no entanto, o consumo de morfina PCA foi significativamente reduzido em pacientes que receberam a menor infusão de naloxona e os efeitos colaterais induzidos por opioides (náuseas, vômitos, prurido) foram reduzidos pela naloxona em ambas as doses.

A naloxona e/ou naltrexona em doses ultrabaixas pode potencializar os efeitos analgésicos dos opioides, aumentar os efeitos antinociceptivos da metadona e diminuir ou bloquear o desenvolvimento de tolerância aos opioides em roedores. A combinação de oxicodona com uma dose ultrabaixa do antagonista naltrexona como um medicamento oral único, Oxytrex, foi desenvolvida para prevenir o desenvolvimento de tolerância no tratamento da dor crônica moderada a grave.

Aguado et. al. 2013 avaliou recentemente os efeitos do antagonista opioide, naloxona, na tolerância ou hiperalgesia induzida por remifentanil em ratos. A hiperalgesia foi considerada uma diminuição dos limiares nociceptivos mecânicos (von Frey), enquanto a tolerância aos opioides foi considerada uma diminuição da redução da CAM do sevoflurano pelo remifentanil. Uma dose ultrabaixa de naloxona foi capaz de bloquear a hiperalgesia induzida por remifentanil e o aumento da CAM associado à hiperalgesia, mas não alterou a tolerância a opioides sob anestesia inalatória.