Effekt af ultralav dosis naloxon på Remifentanil-induceret hyperalgesi

Formål:

Opioidantagonister i ultralave doser er blevet brugt sammen med opioidagonister for at forhindre eller begrænse opioidtolerance. Remifentanil, et hurtigt indsættende/offset opioid, der ofte bruges som et anæstesitilskud intraoperativt, er blevet forbundet med udviklingen af ​​hyperalgesi og opioidtolerance postoperativt. Opioid-induceret hyperalgesi (OIH) induceret af remifentanil intraoperativt kan være en faktor, der bidrager til en stigning i postoperativ smerte samt vanskeligheder med at kontrollere sådanne smerter. Formålet med denne undersøgelse vil være at evaluere, om en ultralav dosis af naloxon, en opioidantagonist, kan blokere remifentanil-induceret hyperalgesi og tolerance efter operation.

Denne forskning vil hjælpe med at belyse graden af ​​OIH efter operationer, der involverer remifentanil og afgøre, om en ny teknik kan anvendes til at reducere remifentanil-induceret OIH. Ved at mildne OIH bør patienter have et fald i postoperativ smerte og en stigning i patienttilfredshed på UCI og andre hospitaler, hvor en sådan teknik anvendes.

Der er 3 undersøgelsesgrupper: (1) lavdosis remifentanil (LO, 0,1 mikrogram/kg/mL), (2) højdosis remifentanil (0,4 mg) kombineret med placebo (HI, 0,4 mikrogram/kg/ml) eller (3 ) højdosis remifentanil (0,4 mg) kombineret med ultralav dosis naloxon (HN, 0,004 mikrogram/kg/ml naloxon).

Baggrund:

Opioid-induceret hyperalgesi er en paradoksal stigning i smertefølsomhed efter opioideksponering. Mekanismen for dette skyldes sandsynligvis en ændring i opioidreceptorsignalering med afbrydelse af G-proteinkobling og opioid-induceret aktivering og hypertrofi af spinale gliaceller (gliose). Opioid-induceret hyperalgesi er blevet bemærket med mange forskellige opioider, og den mest veldokumenterede hyperalgetiske effekt er med remifentanil.

Forskellige midler er blevet brugt i et forsøg på at reducere udviklingen af ​​hyperalgesi efter remifentanil. Mens der er få rapporter om virkningen af ​​ultra-lav dosis naloxon på opioid-induceret hyperalgesi, er der nyere beviser for dets brug i smertebehandling. Ultralavdosis naloxon har vist sig at forhindre remifentanil-induceret smerteoverfølsomhed (allodyni og hyperalgesi) hos rotter. Der er dog få eller ingen undersøgelser om reduktion af de negative virkninger af remifentanil med naloxon hos mennesker.

Eksisterende viden og tidligere forskning:

Der er blevet gjort forsøg med forskellige midler for at reducere udviklingen af ​​tolerance og hyperalgesi efter remifentanil. Postoperativ hyperalgesi og forebyggelse heraf er blevet undersøgt med ketamin, magnesium, gabapentin, clonidin, lornoxicam, dextromethorphan, paracetamol, morfin, dexmedetomidin, adenosin, COX-hæmmere, amantadin, pregabalintanyloxid,,. Relevant for vores nuværende hypotese er rapporten om, at samtidig administration af ultralavdosis naloxon og naltrexon med remifentanil forhindrede OIH. Der er dog ingen undersøgelser om reduktion af de negative virkninger af remifentanil med ultralav dosis naloxon hos mennesker.

Mens den traditionelle rolle for opiatantagonister har været i tilfælde af opioidovermedicinering, er der nyere beviser for deres brug i smertebehandling. Gan et al. 1997 brugte en ultralavdosis naloxoninfusion (0,00025 mg/kg/time eller 0,001 mg/kg/time) til postoperative patienter, der fik IV morfin via en patientkontrolleret analgesi (PCA) enhed. God smertelindring blev oplevet i alle grupper, men forbruget af PCA-morfin blev signifikant reduceret hos patienter, der fik den laveste infusion af naloxon, og opioid-inducerede bivirkninger (kvalme, opkastning, pruritus) blev reduceret af naloxon ved begge doser.

Naloxon og/eller naltrexon i ultralave doser kan forstærke de smertestillende virkninger af opioider, forstærke de antinociceptive virkninger af metadon og mindske eller blokere udviklingen af ​​opioidtolerance hos gnavere. Kombinationen af ​​oxycodon med en ultralav dosis af antagonisten naltrexon som en enkelt oral medicin, Oxytrex, er blevet udviklet for at forhindre udvikling af tolerance i behandlingen af ​​moderat til svær kronisk smerte.

Aguado et. al. 2013 evaluerede for nylig virkningerne af opioidantagonisten, naloxon, på remifentanil-induceret tolerance eller hyperalgesi hos rotter. Hyperalgesi blev anset for at være et fald i mekanisk nociceptive tærskler (von Frey), mens opioidtolerance blev anset for at være et fald i remifentanils MAC-reduktion af sevofluran. En ultralav dosis naloxon var i stand til at blokere remifentanil-induceret hyperalgesi og MAC-stigningen forbundet med hyperalgesi, men ændrede ikke opioidtolerance under inhaleret anæstesi.