Effect van ultralage dosis naloxon op door remifentanil geïnduceerde hyperalgesie

Doel:

Opioïde-antagonisten in ultralage doses zijn gebruikt met opioïde-agonisten om opioïde-tolerantie te voorkomen of te beperken. Remifentanil, een opiaat met snelle werking/afgifte dat vaak intraoperatief wordt gebruikt als adjuvans voor anesthesie, is postoperatief in verband gebracht met de ontwikkeling van hyperalgesie en opiaattolerantie. Opioïde-geïnduceerde hyperalgesie (OIH), geïnduceerd door intraoperatief remifentanil, kan een factor zijn die bijdraagt ​​aan een toename van postoperatieve pijn en aan moeilijkheden bij het beheersen van dergelijke pijn. Het doel van deze studie zal zijn om te evalueren of een ultralage dosis naloxon, een opioïde-antagonist, remifentanil-geïnduceerde hyperalgesie en tolerantie na een operatie zou kunnen blokkeren.

Dit onderzoek zal helpen bij het ophelderen van de mate van OIH na operaties met remifentanil en bepalen of een nieuwe techniek kan worden gebruikt om remifentanil-geïnduceerde OIH te verminderen. Door OIH te verminderen, zouden patiënten een afname van postoperatieve pijn moeten hebben en een toename van de patiënttevredenheid bij UCI en andere ziekenhuizen waar een dergelijke techniek wordt gebruikt.

Er zijn 3 onderzoeksgroepen: (1) lage dosis remifentanil (LO, 0,1 microgram/kg/ml), (2) hoge dosis remifentanil (0,4 mg) gecombineerd met placebo (HI, 0,4 microgram/kg/ml), of (3 ) hoge dosis remifentanil (0,4 mg) gecombineerd met ultralage dosis naloxon (HN, 0,004 microgram/kg/ml naloxon).

Achtergrond:

Door opioïden geïnduceerde hyperalgesie is een paradoxale toename van pijngevoeligheid na blootstelling aan opioïden. Het mechanisme hiervoor is waarschijnlijk het gevolg van een wijziging in de signalering van de opioïdreceptor met verstoring van de G-eiwitkoppeling en door opioïden geïnduceerde activering en hypertrofie van spinale gliacellen (gliosis). Door opioïden geïnduceerde hyperalgesie is waargenomen bij veel verschillende opioïden, en het best gedocumenteerde hyperalgetische effect is dat van remifentanil.

Er zijn verschillende middelen gebruikt in een poging om de ontwikkeling van hyperalgesie na remifentanil te verminderen. Hoewel er weinig rapporten zijn over het effect van ultralage dosis naloxon op door opioïden geïnduceerde hyperalgesie, komt er recent bewijs naar voren met betrekking tot het gebruik ervan bij pijnbeheersing. Van ultralage dosis naloxon is aangetoond dat het door remifentanil geïnduceerde pijnovergevoeligheden (allodynie en hyperalgesie) bij ratten voorkomt. Er zijn echter weinig tot geen studies over het verminderen van de bijwerkingen van remifentanil met naloxon bij mensen.

Bestaande kennis en eerder onderzoek:

Met verschillende middelen zijn pogingen ondernomen om de ontwikkeling van tolerantie en hyperalgesie na remifentanil te verminderen. Postoperatieve hyperalgesie en de preventie ervan is onderzocht met ketamine, magnesium, gabapentine, clonidine, lornoxicam, dextromethorfan, paracetamol, morfine, dexmedetomidine, adenosine, COX-remmers, amantadine, lachgas, fentanyl, pregabaline, buprenorfine, midazolam, dexamethason. Relevant voor onze huidige hypothese is het rapport dat gelijktijdige toediening van ultra-lage dosis naloxon en naltrexon met remifentanil OIH verhinderde. Er zijn echter geen studies over het verminderen van de bijwerkingen van remifentanil met ultra-lage dosis naloxon bij mensen.

Hoewel de traditionele rol van opiaatantagonisten in gevallen van overmedicatie van opioïden is geweest, komt er recent bewijs naar voren met betrekking tot hun gebruik bij pijnbestrijding. Gan et al. 1997 gebruikte een ultralage dosis naloxon-infusie (0,00025 mg/kg/uur of 0,001 mg/kg/uur) bij postoperatieve patiënten die intraveneuze morfine kregen via een door de patiënt gecontroleerd analgesieapparaat (PCA). In alle groepen werd goede pijnverlichting ervaren, maar de consumptie van PCA-morfine was significant verminderd bij patiënten die de laagste infusie van naloxon kregen en door opioïden geïnduceerde bijwerkingen (misselijkheid, braken, pruritus) werden verminderd door naloxon bij beide doses.

Naloxon en/of naltrexon in ultralage doses kunnen de analgetische effecten van opioïden versterken, de antinociceptieve effecten van methadon versterken en de ontwikkeling van opioïdtolerantie bij knaagdieren verminderen of blokkeren. De combinatie van oxycodon met een ultralage dosis van de antagonist naltrexon als enkelvoudig oraal medicijn, Oxytrex, is ontwikkeld om de ontwikkeling van tolerantie bij de behandeling van matige tot ernstige chronische pijn te voorkomen.

Aguado et. al. 2013 evalueerde onlangs de effecten van de opioïde-antagonist, naloxon, op remifentanil-geïnduceerde tolerantie of hyperalgesie bij ratten. Hyperalgesie werd beschouwd als een verlaging van de mechanische nociceptieve drempels (von Frey), terwijl opioïdtolerantie werd beschouwd als een verlaging van de MAC-verlaging van sevofluraan door remifentanil. Een ultralage dosis naloxon was in staat om door remifentanil geïnduceerde hyperalgesie en de MAC-stijging geassocieerd met hyperalgesie te blokkeren, maar veranderde de opioïdetolerantie onder inhalatie-anesthesie niet.