Effet de la naloxone à très faible dose sur l'hyperalgésie induite par le rémifentanil

Objectif:

Des antagonistes des opioïdes à des doses ultra-faibles ont été utilisés avec des agonistes des opioïdes pour prévenir ou limiter la tolérance aux opioïdes. Le rémifentanil, un opioïde à déclenchement/décalage rapide qui est souvent utilisé comme adjuvant d'anesthésie pendant l'opération, a été associé au développement d'une hyperalgésie et d'une tolérance aux opioïdes après l'opération. L'hyperalgésie induite par les opioïdes (OIH) induite par le rémifentanil en peropératoire peut être un facteur contribuant à une augmentation de la douleur postopératoire ainsi qu'à la difficulté à contrôler cette douleur. Le but de cette étude sera d'évaluer si une dose ultra-faible de naloxone, un antagoniste des opioïdes, pourrait bloquer l'hyperalgésie induite par le rémifentanil et la tolérance après la chirurgie.

Cette recherche aidera à élucider le degré d'OIH après des chirurgies impliquant le rémifentanil et à déterminer si une nouvelle technique peut être utilisée pour réduire l'OIH induite par le rémifentanil. En atténuant l'OIH, les patients devraient avoir une diminution de la douleur postopératoire et une augmentation de la satisfaction des patients à l'UCI et dans d'autres hôpitaux où une telle technique est employée.

Il existe 3 groupes d'étude : (1) rémifentanil à faible dose (LO, 0,1 microgramme/kg/mL), (2) rémifentanil à forte dose (0,4 mg) associé à un placebo (HI, 0,4 microgramme/kg/mL) ou (3 ) rémifentanil à forte dose (0,4 mg) associé à de la naloxone à ultra-faible dose (HN, 0,004 microgrammes/kg/mL de naloxone).

Arrière plan:

L'hyperalgésie induite par les opioïdes est une augmentation paradoxale de la sensibilité à la douleur suite à une exposition aux opioïdes. Le mécanisme en est probablement dû à une altération de la signalisation des récepteurs opioïdes avec une perturbation du couplage de la protéine G et une activation induite par les opioïdes et une hypertrophie des cellules gliales spinales (gliose). Une hyperalgésie induite par les opioïdes a été observée avec de nombreux opioïdes différents, et l'effet hyperalgésique le mieux documenté est celui du rémifentanil.

Divers agents ont été utilisés pour tenter de réduire le développement de l'hyperalgésie suite au rémifentanil. Bien qu'il existe peu de rapports sur l'effet de la naloxone à ultra-faible dose sur l'hyperalgésie induite par les opioïdes, des preuves récentes émergent concernant son utilisation dans la gestion de la douleur. Il a été démontré que la naloxone à très faible dose prévient les hypersensibilités à la douleur induites par le rémifentanil (allodynie et hyperalgésie) chez le rat. Cependant, il existe peu ou pas d'études sur la réduction des effets indésirables du rémifentanil avec la naloxone chez les sujets humains.

Connaissances existantes et recherches antérieures :

Des tentatives ont été faites avec divers agents pour réduire le développement de la tolérance et de l'hyperalgésie suite au rémifentanil. L'hyperalgésie postopératoire et sa prévention ont été étudiées avec la kétamine, le magnésium, la gabapentine, la clonidine, le lornoxicam, le dextrométhorphane, le paracétamol, la morphine, la dexmédétomidine, l'adénosine, les inhibiteurs de la COX, l'amantadine, le protoxyde d'azote, le fentanyl, la prégabaline, la buprénorphine, le midazolam, la dexaméthasone. Le rapport selon lequel l'administration concomitante de naloxone et de naltrexone à ultra-faible dose avec du rémifentanil a empêché l'OIH est pertinent pour notre hypothèse actuelle. Cependant, il n'y a pas d'études sur la réduction des effets indésirables du rémifentanil avec de la naloxone à ultra-faible dose chez l'homme.

Alors que le rôle traditionnel des antagonistes des opiacés a été dans les cas de surmédication aux opioïdes, des preuves récentes émergent concernant leur utilisation dans la gestion de la douleur. Gan et al. 1997 ont utilisé une perfusion de naloxone à très faible dose (0,00025 mg/kg/h ou 0,001 mg/kg/h) chez des patients postopératoires recevant de la morphine IV via un dispositif d'analgésie contrôlée par le patient (PCA). Un bon soulagement de la douleur a été ressenti dans tous les groupes, mais la consommation de morphine PCA a été significativement réduite chez les patients qui ont reçu la plus faible perfusion de naloxone et les effets secondaires induits par les opioïdes (nausées, vomissements, prurit) ont été réduits par la naloxone aux deux doses.

La naloxone et/ou la naltrexone à des doses ultra-faibles peuvent renforcer les effets analgésiques des opioïdes, renforcer les effets antinociceptifs de la méthadone et diminuer ou bloquer le développement de la tolérance aux opioïdes chez les rongeurs. La combinaison d'oxycodone avec une dose ultra-faible de l'antagoniste naltrexone en tant que médicament oral unique, Oxytrex, a été développée pour prévenir le développement d'une tolérance dans le traitement de la douleur chronique modérée à sévère.

Aguado et. Al. 2013 ont récemment évalué les effets de l'antagoniste des opioïdes, la naloxone, sur la tolérance ou l'hyperalgésie induite par le rémifentanil chez le rat. L'hyperalgésie était considérée comme une diminution des seuils nociceptifs mécaniques (von Frey), tandis que la tolérance aux opioïdes était considérée comme une diminution de la réduction de la MAC du sévoflurane par le rémifentanil. Une dose ultra-faible de naloxone a pu bloquer l'hyperalgésie induite par le rémifentanil et l'augmentation de la MAC associée à l'hyperalgésie, mais n'a pas modifié la tolérance aux opioïdes sous anesthésie par inhalation.