Влияние ультранизких доз налоксона на ремифентанил-индуцированную гипералгезию

Цель:

Антагонисты опиоидов в сверхнизких дозах использовались с агонистами опиоидов для предотвращения или ограничения толерантности к опиоидам. Ремифентанил, опиоид с быстрым началом/прекращением действия, который часто используется в качестве дополнения к анестезии во время операции, был связан с развитием гипералгезии и толерантности к опиоидам в послеоперационном периоде. Опиоид-индуцированная гипералгезия (OIH), индуцированная ремифентанилом во время операции, может быть фактором, способствующим усилению послеоперационной боли, а также трудностям в контроле такой боли. Целью этого исследования будет оценка того, может ли ультранизкая доза налоксона, антагониста опиоидов, блокировать вызванную ремифентанилом гипералгезию и толерантность после операции.

Это исследование поможет выяснить степень OIH после операций с ремифентанилом и определить, можно ли использовать новый метод для уменьшения вызванного ремифентанилом OIH. Смягчая OIH, пациенты должны иметь уменьшение послеоперационной боли и повышение удовлетворенности пациентов в UCI и других больницах, где используется такая техника.

Существует 3 исследовательские группы: (1) ремифентанил в низких дозах (LO, 0,1 мкг/кг/мл), (2) ремифентанил в высоких дозах (0,4 мг) в сочетании с плацебо (HI, 0,4 мкг/кг/мл) или (3 ) высокие дозы ремифентанила (0,4 мг) в сочетании с ультранизкими дозами налоксона (HN, 0,004 мкг/кг/мл налоксона).

Задний план:

Вызванная опиоидами гипералгезия — это парадоксальное повышение болевой чувствительности после воздействия опиоидов. Механизм этого, вероятно, связан с изменением передачи сигналов опиоидных рецепторов с нарушением связи с G-белком и индуцированной опиоидами активацией и гипертрофией спинальных глиальных клеток (глиоз). Вызванная опиоидами гипералгезия была отмечена при применении многих различных опиоидов, а наиболее хорошо задокументированный гипералгетический эффект наблюдается у ремифентанила.

Различные агенты использовались в попытке уменьшить развитие гипералгезии после ремифентанила. Хотя сообщений о влиянии ультранизких доз налоксона на вызванную опиоидами гипералгезию немного, в последнее время появляются данные о его использовании для обезболивания. Было показано, что сверхнизкие дозы налоксона предотвращают вызываемую ремифентанилом гиперчувствительность к боли (аллодинию и гипералгезию) у крыс. Однако исследований по уменьшению побочных эффектов ремифентанила с налоксоном у людей практически не проводилось.

Существующие знания и предыдущие исследования:

Были предприняты попытки с помощью различных агентов уменьшить развитие толерантности и гипералгезии после приема ремифентанила. Послеоперационную гипералгезию и ее профилактику изучали с помощью кетамина, магния, габапентина, клонидина, лорноксикама, декстрометорфана, парацетамола, морфина, дексмедетомидина, аденозина, ингибиторов ЦОГ, амантадина, закиси азота, фентанила, прегабалина, бупренорфина, мидазолама, дексаметазона. Релевантным для нашей текущей гипотезы является сообщение о том, что одновременное введение ультранизких доз налоксона и налтрексона с ремифентанилом предотвращало ОИГ. Тем не менее, нет исследований по уменьшению побочных эффектов ремифентанила с ультранизкими дозами налоксона у людей.

В то время как традиционная роль антагонистов опиатов заключалась в случаях передозировки опиоидами, в последнее время появляются данные об их использовании для обезболивания. Ган и др. 1997 использовали инфузию налоксона сверхнизкой дозы (0,00025 мг/кг/ч или 0,001 мг/кг/ч) у послеоперационных пациентов, получавших внутривенно морфин с помощью устройства для контролируемой пациентом анальгезии (PCA). Хорошее облегчение боли наблюдалось во всех группах, однако потребление морфина АКП было значительно снижено у пациентов, которые получали самую низкую инфузию налоксона, а побочные эффекты, вызванные опиоидами (тошнота, рвота, зуд), были уменьшены при применении налоксона в обеих дозах.

Налоксон и/или налтрексон в сверхнизких дозах могут усиливать обезболивающее действие опиоидов, усиливать антиноцицептивное действие метадона и снижать или блокировать развитие толерантности к опиоидам у грызунов. Комбинация оксикодона с ультранизкой дозой антагониста налтрексона в виде единственного перорального препарата Окситрекс была разработана для предотвращения развития толерантности при лечении умеренной и сильной хронической боли.

Агуадо и др. др. 2013 недавно оценили влияние опиоидного антагониста налоксона на ремифентанил-индуцированную толерантность или гипералгезию у крыс. Гипералгезия считалась снижением механических ноцицептивных порогов (по фон Фрею), тогда как толерантность к опиоидам считалась снижением МАК севофлурана под действием ремифентанила. Сверхнизкая доза налоксона была способна блокировать ремифентанил-индуцированную гипералгезию и повышение МАК, связанное с гипералгезией, но не изменяла толерантность к опиоидам при ингаляционной анестезии.