Effetto del naloxone a dose ultra bassa sull'iperalgesia indotta da remifentanil

Scopo:

Gli antagonisti degli oppioidi a dosi ultra basse sono stati usati con gli agonisti degli oppioidi per prevenire o limitare la tolleranza agli oppioidi. Il remifentanil, un oppioide a rapida insorgenza/offset che viene spesso utilizzato in aggiunta all'anestesia intraoperatoria, è stato associato allo sviluppo di iperalgesia e tolleranza agli oppioidi nel postoperatorio. L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) indotta da remifentanil intraoperatoriamente può essere un fattore che contribuisce ad un aumento del dolore postoperatorio così come alla difficoltà nel controllare tale dolore. Lo scopo di questo studio sarà valutare se una dose ultra bassa di naloxone, un antagonista degli oppioidi, possa bloccare l'iperalgesia e la tolleranza indotte da remifentanil dopo l'intervento chirurgico.

Questa ricerca aiuterà a chiarire il grado di OIH dopo interventi chirurgici che coinvolgono remifentanil e determinare se una nuova tecnica può essere impiegata per diminuire OIH indotta da remifentanil. Mitigando l'OIH, i pazienti dovrebbero avere una diminuzione del dolore postoperatorio e un aumento della soddisfazione del paziente presso l'UCI e altri ospedali in cui viene impiegata tale tecnica.

Ci sono 3 gruppi di studio: (1) remifentanil a basso dosaggio (LO, 0,1 microgrammi/kg/ml), (2) remifentanil ad alto dosaggio (0,4 mg) combinato con placebo (HI, 0,4 microgrammi/kg/ml) o (3 ) remifentanil ad alto dosaggio (0,4 mg) combinato con naloxone a dosaggio bassissimo (HN, 0,004 microgrammi/kg/ml di naloxone).

Sfondo:

L'iperalgesia indotta da oppioidi è un aumento paradossale della sensibilità al dolore in seguito all'esposizione agli oppioidi. Il meccanismo di ciò è probabilmente dovuto a un'alterazione della segnalazione del recettore oppioide con interruzione dell'accoppiamento della proteina G e attivazione indotta da oppioidi e ipertrofia delle cellule gliali spinali (gliosi). L'iperalgesia indotta da oppioidi è stata osservata con molti oppioidi diversi e l'effetto iperalgesico più ben documentato è con remifentanil.

Vari agenti sono stati utilizzati nel tentativo di ridurre lo sviluppo di iperalgesia in seguito a remifentanil. Mentre ci sono pochi rapporti sull'effetto del naloxone a bassissima dose sull'iperalgesia indotta da oppioidi, stanno emergendo prove recenti riguardo al suo uso nella gestione del dolore. È stato dimostrato che il naloxone a dosi ultrabasse previene l'ipersensibilità al dolore indotta da remifentanil (allodinia e iperalgesia) nei ratti. Tuttavia, ci sono pochi o nessuno studio sulla riduzione degli effetti avversi di remifentanil con naloxone nei soggetti umani.

Conoscenze esistenti e ricerche precedenti:

Sono stati fatti tentativi con vari agenti per ridurre lo sviluppo di tolleranza e iperalgesia in seguito a remifentanil. L'iperalgesia postoperatoria e la sua prevenzione sono state studiate con ketamina, magnesio, gabapentin, clonidina, lornoxicam, destrometorfano, paracetamolo, morfina, dexmedetomidina, adenosina, inibitori della COX, amantadina, protossido di azoto, fentanil, pregabalin, buprenorfina, midazolam, desametasone. Rilevante per la nostra attuale ipotesi è il rapporto secondo cui la somministrazione concomitante di naloxone a bassissima dose e naltrexone con remifentanil ha prevenuto l'OIH. Tuttavia, non ci sono studi sulla riduzione degli effetti avversi di remifentanil con naloxone a bassissimo dosaggio nei soggetti umani.

Mentre il ruolo tradizionale degli antagonisti degli oppiacei è stato nei casi di overmedication da oppiacei, stanno emergendo prove recenti riguardo al loro uso nella gestione del dolore. Gan et al. 1997 ha utilizzato un'infusione di naloxone a dose ultra bassa (0,00025 mg/kg/h o 0,001 mg/kg/h) in pazienti postoperatori che ricevevano morfina IV tramite un dispositivo di analgesia controllata dal paziente (PCA). In tutti i gruppi è stato riscontrato un buon sollievo dal dolore, tuttavia il consumo di morfina PCA è stato significativamente ridotto nei pazienti che hanno ricevuto l'infusione più bassa di naloxone e gli effetti collaterali indotti dagli oppioidi (nausea, vomito, prurito) sono stati ridotti dal naloxone a entrambe le dosi.

Il naloxone e/o il naltrexone a dosi ultrabasse possono potenziare gli effetti analgesici degli oppioidi, potenziare gli effetti antinocicettivi del metadone e diminuire o bloccare lo sviluppo della tolleranza agli oppioidi nei roditori. La combinazione di ossicodone con una dose ultra bassa dell'antagonista naltrexone come singolo farmaco orale, Oxytrex, è stata sviluppata per prevenire lo sviluppo della tolleranza nel trattamento del dolore cronico da moderato a grave.

Aguado et. al. 2013 ha recentemente valutato gli effetti dell'antagonista degli oppioidi, il naloxone, sulla tolleranza indotta da remifentanil o sull'iperalgesia nei ratti. L'iperalgesia è stata considerata una diminuzione delle soglie nocicettive meccaniche (von Frey), mentre la tolleranza agli oppioidi è stata considerata una diminuzione della riduzione della MAC del sevoflurano da parte del remifentanil. Una dose ultra bassa di naloxone è stata in grado di bloccare l'iperalgesia indotta da remifentanil e l'aumento della MAC associata all'iperalgesia, ma non ha modificato la tolleranza agli oppioidi in anestesia inalatoria.