Wpływ ultra-niskiej dawki naloksonu na przeczulicę bólową wywołaną remifentanylem

Zamiar:

Antagonistów opioidów w bardzo niskich dawkach stosowano z agonistami opioidów, aby zapobiegać lub ograniczać tolerancję opioidów. Remifentanyl, opioid o szybkim początku/wycofaniu, często stosowany jako środek wspomagający znieczulenie śródoperacyjne, jest związany z rozwojem hiperalgezji i tolerancji na opioidy w okresie pooperacyjnym. Hiperalgezja wywołana opioidami (OIH) wywołana śródoperacyjnie remifentanylem może być czynnikiem przyczyniającym się do nasilenia bólu pooperacyjnego oraz trudności w jego opanowaniu. Celem tego badania będzie ocena, czy bardzo niska dawka naloksonu, antagonisty opioidowego, może blokować przeczulicę bólową i tolerancję wywołaną remifentanylem po operacji.

Badania te pomogą wyjaśnić stopień OIH po operacjach z udziałem remifentanylu i określić, czy można zastosować nową technikę w celu zmniejszenia OIH wywołanego remifentanylem. Łagodząc OIH, pacjenci powinni odczuwać zmniejszenie bólu pooperacyjnego i wzrost zadowolenia pacjentów w UCI i innych szpitalach, w których stosowana jest taka technika.

Istnieją 3 grupy badawcze: (1) mała dawka remifentanylu (LO, 0,1 mikrograma/kg/ml), (2) duża dawka remifentanylu (0,4 mg) w połączeniu z placebo (HI, 0,4 mikrograma/kg/ml) lub (3 ) wysoka dawka remifentanylu (0,4 mg) w połączeniu z bardzo małą dawką naloksonu (HN, 0,004 mikrograma/kg/ml naloksonu).

Tło:

Hiperalgezja wywołana opioidami to paradoksalny wzrost wrażliwości na ból po ekspozycji na opioidy. Mechanizm tego jest prawdopodobnie spowodowany zmianą sygnalizacji receptora opioidowego z przerwaniem sprzężenia z białkiem G oraz indukowaną opioidami aktywacją i przerostem rdzeniowych komórek glejowych (glioza). Hiperalgezję wywołaną przez opioidy obserwowano w przypadku wielu różnych opioidów, a najlepiej udokumentowanym działaniem hiperalgetycznym jest remifentanyl.

W celu ograniczenia rozwoju hiperalgezji po remifentanylu stosowano różne środki. Chociaż istnieje niewiele doniesień na temat wpływu ultraniskich dawek naloksonu na przeczulicę bólową wywołaną opioidami, pojawiają się ostatnie dowody dotyczące jego stosowania w leczeniu bólu. Wykazano, że nalokson w bardzo małych dawkach zapobiega nadwrażliwości bólowej wywołanej przez remifentanyl (allodynii i hiperalgezji) u szczurów. Jednak istnieje niewiele badań dotyczących zmniejszania działań niepożądanych remifentanylu z naloksonem u ludzi.

Istniejąca wiedza i wcześniejsze badania:

Podejmowano próby z różnymi środkami w celu zmniejszenia rozwoju tolerancji i hiperalgezji po remifentanylu. Pooperacyjna przeczulica bólowa i jej zapobieganie badano z zastosowaniem ketaminy, magnezu, gabapentyny, klonidyny, lornoksykamu, dekstrometorfanu, paracetamolu, morfiny, deksmedetomidyny, adenozyny, inhibitorów COX, amantadyny, podtlenku azotu, fentanylu, pregabaliny, buprenorfiny, midazolamu, deksametazonu. Istotne dla naszej obecnej hipotezy jest doniesienie, że jednoczesne podawanie bardzo niskich dawek naloksonu i naltreksonu z remifentanylem zapobiegało OIH. Jednak nie ma badań nad zmniejszeniem działań niepożądanych remifentanylu za pomocą naloksonu w bardzo małych dawkach u ludzi.

Podczas gdy tradycyjna rola antagonistów opiatów polegała na nadmiernym stosowaniu opioidów, ostatnio pojawiają się dowody dotyczące ich zastosowania w leczeniu bólu. Gan i in. 1997 stosowali infuzję naloksonu w bardzo małej dawce (0,00025 mg/kg/h lub 0,001 mg/kg/h) u pacjentów pooperacyjnych otrzymujących dożylnie morfinę za pomocą urządzenia do analgezji kontrolowanej przez pacjenta (PCA). We wszystkich grupach zaobserwowano dobre złagodzenie bólu, jednak zużycie morfiny PCA było istotnie zmniejszone u pacjentów, którzy otrzymywali najniższy wlew naloksonu, a skutki uboczne wywołane opioidami (nudności, wymioty, świąd) były redukowane przez nalokson w obu dawkach.

Nalokson i/lub naltrekson w bardzo małych dawkach mogą nasilać działanie przeciwbólowe opioidów, nasilać antynocyceptywne działanie metadonu oraz zmniejszać lub blokować rozwój tolerancji na opioidy u gryzoni. Połączenie oksykodonu z ultra-niską dawką antagonisty naltreksonu jako pojedynczy lek doustny, Oxytrex, zostało opracowane w celu zapobiegania rozwojowi tolerancji w leczeniu bólu przewlekłego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

Aguado i in. glin. 2013 niedawno oceniali wpływ antagonisty opioidów, naloksonu, na indukowaną przez remifentanyl tolerancję lub hiperalgezję u szczurów. Hiperalgezję uznano za obniżenie mechanicznych progów nocyceptywnych (von Frey), natomiast tolerancję opioidów uznano za zmniejszenie redukcji MAC sewofluranu przez remifentanyl. Ultra-niska dawka naloksonu była w stanie zablokować przeczulicę bólową wywołaną remifentanylem i wzrost MAC związany z przeczulicą bólową, ale nie zmieniała tolerancji opioidów w znieczuleniu wziewnym.