Efecto de la naloxona en dosis ultrabajas sobre la hiperalgesia inducida por remifentanilo

Objetivo:

Los antagonistas de opioides en dosis ultrabajas se han utilizado con agonistas de opioides para prevenir o limitar la tolerancia a los opioides. El remifentanilo, un opiáceo de acción rápida que se utiliza a menudo como complemento de la anestesia intraoperatoria, se ha asociado con el desarrollo de hiperalgesia y tolerancia a los opiáceos en el posoperatorio. La hiperalgesia inducida por opioides (HIO) inducida intraoperatoriamente por remifentanilo puede ser un factor que contribuya al aumento del dolor posoperatorio, así como a la dificultad para controlar dicho dolor. El propósito de este estudio será evaluar si una dosis ultrabaja de naloxona, un antagonista de los opioides, podría bloquear la hiperalgesia y la tolerancia inducidas por el remifentanilo después de la cirugía.

Esta investigación ayudará a dilucidar el grado de OIH después de cirugías que involucran remifentanil y determinará si se puede emplear una nueva técnica para disminuir la OIH inducida por remifentanil. Al mitigar la OIH, los pacientes deberían tener una disminución del dolor posoperatorio y un aumento en la satisfacción del paciente en UCI y otros hospitales donde se emplea dicha técnica.

Hay 3 grupos de estudio: (1) remifentanilo en dosis baja (LO, 0,1 microgramos/kg/ml), (2) remifentanilo en dosis alta (0,4 mg) combinado con placebo (HI, 0,4 microgramos/kg/ml), o (3) ) dosis altas de remifentanilo (0,4 mg) combinadas con dosis ultrabajas de naloxona (HN, 0,004 microgramos/kg/ml de naloxona).

Antecedentes:

La hiperalgesia inducida por opioides es un aumento paradójico de la sensibilidad al dolor después de la exposición a opioides. Es probable que el mecanismo de esto se deba a una alteración en la señalización del receptor de opioides con interrupción del acoplamiento de proteína G y activación e hipertrofia de las células gliales espinales (gliosis) inducida por opioides. Se ha observado hiperalgesia inducida por opioides con muchos opioides diferentes, y el efecto hiperalgésico mejor documentado es con remifentanilo.

Se han utilizado varios agentes en un intento de reducir el desarrollo de hiperalgesia después del remifentanilo. Si bien hay pocos informes sobre el efecto de la naloxona en dosis ultrabajas sobre la hiperalgesia inducida por opioides, está surgiendo evidencia reciente sobre su uso en el tratamiento del dolor. Se ha demostrado que dosis ultrabajas de naloxona previenen la hipersensibilidad al dolor inducida por remifentanilo (alodinia e hiperalgesia) en ratas. Sin embargo, hay pocos o ningún estudio sobre la reducción de los efectos adversos del remifentanilo con naloxona en sujetos humanos.

Conocimiento existente e investigación previa:

Se han hecho intentos con varios agentes para reducir el desarrollo de tolerancia e hiperalgesia después del remifentanilo. La hiperalgesia postoperatoria y su prevención se ha estudiado con ketamina, magnesio, gabapentina, clonidina, lornoxicam, dextrometorfano, paracetamol, morfina, dexmedetomidina, adenosina, inhibidores de la COX, amantadina, óxido nitroso, fentanilo, pregabalina, buprenorfina, midazolam, dexametasona. Relevante para nuestra hipótesis actual es el informe de que la administración concomitante de dosis ultrabajas de naloxona y naltrexona con remifentanilo previno la OIH. Sin embargo, no existen estudios sobre la reducción de los efectos adversos del remifentanilo con dosis ultrabajas de naloxona en sujetos humanos.

Si bien el papel tradicional de los antagonistas de opiáceos ha sido en casos de sobremedicación de opiáceos, está surgiendo evidencia reciente con respecto a su uso en el tratamiento del dolor. Gan et al. 1997 usó una infusión de naloxona en dosis ultrabajas (0,00025 mg/kg/h o 0,001 mg/kg/h) en pacientes posoperatorios que recibieron morfina IV a través de un dispositivo de analgesia controlada por el paciente (PCA). Se experimentó un buen alivio del dolor en todos los grupos, sin embargo, el consumo de morfina PCA se redujo significativamente en los pacientes que recibieron la infusión más baja de naloxona y los efectos secundarios inducidos por los opioides (náuseas, vómitos, prurito) se redujeron con la naloxona en ambas dosis.

La naloxona y/o la naltrexona en dosis ultrabajas pueden potenciar los efectos analgésicos de los opioides, potenciar los efectos antinociceptivos de la metadona y disminuir o bloquear el desarrollo de tolerancia a los opioides en roedores. La combinación de oxicodona con una dosis ultrabaja del antagonista naltrexona como medicamento oral singular, Oxytrex, se ha desarrollado para prevenir el desarrollo de tolerancia en el tratamiento del dolor crónico de moderado a intenso.

Aguado et. Alabama. 2013 evaluó recientemente los efectos del antagonista opioide, naloxona, sobre la tolerancia inducida por remifentanilo o la hiperalgesia en ratas. Se consideró hiperalgesia como una disminución en los umbrales nociceptivos mecánicos (von Frey), mientras que la tolerancia a los opioides se consideró como una disminución en la reducción de la CAM de sevoflurano por remifentanilo. Una dosis ultrabaja de naloxona pudo bloquear la hiperalgesia inducida por remifentanilo y el aumento de la CAM asociado con la hiperalgesia, pero no cambió la tolerancia a los opioides bajo anestesia inhalatoria.