Erittäin pienen annoksen naloksonin vaikutus remifentaniilin aiheuttamaan hyperalgesiaan

Tarkoitus:

Opioidiantagonisteja erittäin pieninä annoksina on käytetty opioidiagonistien kanssa estämään tai rajoittamaan opioiditoleranssia. Remifentaniili, nopeasti alkava/offset opioidi, jota käytetään usein anestesian lisäaineena leikkauksen aikana, on yhdistetty hyperalgesian ja opioiditoleranssin kehittymiseen leikkauksen jälkeen. Opioidien aiheuttama hyperalgesia (OIH), jonka remifentaniili aiheuttaa leikkauksen aikana, voi olla tekijä, joka lisää postoperatiivista kipua sekä vaikeuttaa tällaisen kivun hallintaa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, voisiko erittäin pieni annos naloksonia, opioidiantagonistia, estää remifentaniilin aiheuttaman hyperalgesian ja toleranssin leikkauksen jälkeen.

Tämä tutkimus auttaa selvittämään OIH:n asteen remifentaniiliin liittyvien leikkausten jälkeen ja määrittämään, voidaanko uutta tekniikkaa käyttää remifentaniilin aiheuttaman OIH:n vähentämiseen. OIH:ta lieventämällä potilaiden leikkauksen jälkeinen kipu vähenee ja potilastyytyväisyys lisääntyy UCI:ssä ja muissa sairaaloissa, joissa tällaista tekniikkaa käytetään.

Tutkimusryhmiä on kolme: (1) pieniannoksinen remifentaniili (LO, 0,1 mikrogrammaa/kg/ml), (2) suuriannoksinen remifentaniili (0,4 mg) yhdistettynä lumelääkkeeseen (HI, 0,4 mikrogrammaa/kg/ml) tai (3) ) suuriannoksinen remifentaniili (0,4 mg) yhdistettynä erittäin pieniannoksiseen naloksoniin (HN, 0,004 mikrogrammaa/kg/ml naloksonia).

Tausta:

Opioidien aiheuttama hyperalgesia on paradoksaalinen kipuherkkyyden lisääntyminen opioidialtistuksen jälkeen. Tämän mekanismi johtuu todennäköisesti opioidireseptorin signaloinnin muutoksesta, joka aiheuttaa G-proteiinin kytkeytymisen katkeamisen ja opioidien aiheuttaman selkäytimen gliasolujen aktivoitumisen ja hypertrofian (glioosi). Opioidien aiheuttamaa hyperalgesiaa on havaittu useilla eri opioideilla, ja parhaiten dokumentoitu hyperalgeettinen vaikutus on remifentaniililla.

Erilaisia ​​aineita on käytetty yritettäessä vähentää remifentaniilin jälkeistä hyperalgesian kehittymistä. Vaikka erittäin pieniannoksisen naloksonin vaikutuksesta opioidien aiheuttamaan hyperalgesiaan on vain vähän raportteja, sen käytöstä kivunhoidossa on saatu viimeaikaisia ​​todisteita. Erittäin pieniannoksisen naloksonin on osoitettu estävän remifentaniilin aiheuttamia kivun yliherkkyysoireita (allodynia ja hyperalgesia) rotilla. Tutkimuksia remifentaniilin ja naloksonin haittavaikutusten vähentämisestä ihmisillä on kuitenkin vain vähän tai ei ollenkaan.

Olemassa oleva tieto ja aiempi tutkimus:

Eri aineilla on yritetty vähentää toleranssin ja hyperalgesian kehittymistä remifentaniilin jälkeen. Leikkauksen jälkeistä hyperalgesiaa ja sen ehkäisyä on tutkittu ketamiinilla, magnesiumilla, gabapentiinilla, klonidiinilla, lornoksikaamilla, dekstrometorfaanilla, parasetamolilla, morfiinilla, deksmedetomidiinilla, adenosiinilla, COX-estäjillä, amantadiinilla, typpioksiduulilla, pregabaliini. Tämänhetkisen hypoteesimme kannalta olennainen on raportti, jonka mukaan ultrapienen naloksonin ja naltreksonin samanaikainen anto remifentaniilin kanssa esti OIH:n. Ei ole kuitenkaan tehty tutkimuksia remifentaniilin haittavaikutusten vähentämisestä erittäin pieniannoksisella naloksonilla ihmisillä.

Opiaattiantagonistien perinteinen rooli on ollut opioidien ylilääkitystapauksissa, mutta viimeaikaisia ​​todisteita niiden käytöstä kivunhoidossa on tulossa. Gan et ai. Vuonna 1997 käytettiin ultrapieniannoksen naloksoni-infuusiota (0,00025 mg/kg/h tai 0,001 mg/kg/h) leikkauksen jälkeisillä potilailla, jotka saivat IV morfiinia potilasohjatun analgesialaitteen (PCA) kautta. Hyvä kivunlievitys koettiin kaikissa ryhmissä, mutta PCA-morfiinin kulutus väheni merkittävästi potilailla, jotka saivat pienimmän naloksoni-infuusion, ja opioidien aiheuttamat sivuvaikutukset (pahoinvointi, oksentelu, kutina) vähenivät molemmilla annoksilla.

Naloksoni ja/tai naltreksoni erittäin pieninä annoksina voivat tehostaa opioidien analgeettisia vaikutuksia, tehostaa metadonin antinosiseptiivisiä vaikutuksia ja vähentää tai estää opioiditoleranssin kehittymistä jyrsijöillä. Oksikodonin yhdistelmä erittäin pienen annoksen antagonistia naltreksonia yhtenä oraalisena lääkkeenä, Oxytrexina, on kehitetty estämään toleranssin kehittyminen keskivaikean tai vaikean kroonisen kivun hoidossa.

Aguado et. al. 2013 arvioi äskettäin opioidiantagonistin naloksonin vaikutuksia remifentaniilin aiheuttamaan sietokykyyn tai hyperalgesiaan rotilla. Hyperalgesian katsottiin laskeneen mekaanisen nosiseptiivisen kynnyksen laskuna (von Frey), kun taas opioiditoleranssin katsottiin laskevan sevofluraanin MAC:n vähenemistä remifentaniilin vaikutuksesta. Erittäin pieni naloksoniannos kykeni estämään remifentaniilin aiheuttaman hyperalgesian ja hyperalgesiaan liittyvän MAC:n nousun, mutta ei muuttanut opioiditoleranssia inhaloitavana anestesian aikana.