Randomiserad fas II-studie av Nivolumab Plus Ipilimumab vs. Standard of Care vid obehandlad och avancerad icke-clear cell RCC

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke a) Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett godkänt skriftligt informerat samtycke enligt Institutional Review Board (IRB) och i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård.

   b) Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.

2. Målpopulation a) Histologisk bekräftelse av icke-clear cell renal cell carcinom (nccRCC) med minst 50 % icke-clear cell komponent enligt den faktiska klassificeringen av Världshälsoorganisationen (WHO).

   b) Avancerad (ej mottaglig för botande kirurgi eller strålbehandling) eller metastaserande (AJCC Steg IV) nccRCC c) Prestationsstatus: Karnofsky (KPS) > 70 % d) Mätbar sjukdom enligt RECIST v 1.1 dokumenterad av en engelsk radiologirapport e) Tumörvävnad (FFPE-arkiv eller nyligen förvärvad) måste vara tillgänglig och skickas till den centrala patologiska granskaren (se tabell 6) för att bekräfta diagnosen. (Obs: Fine Needle Aspiration (FNA) och benmetastaser är inte acceptabla för inlämning).

   f) Patienter med alla riskkategorier kommer att vara berättigade till studien. Patienterna kommer att stratifieras för papillär eller icke-papillär icke-klarcellshistologi och IMDC-riskpoäng. Patienterna kommer att kategoriseras enligt gynnsamt kontra medel- eller lågriskstatus vid registrering enligt kriterierna för International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC): i. KPS lika med 70 % ii. < 1 år från diagnos till randomisering iii. Hemoglobin < än den nedre normalgränsen (LLN) iv. Korrigerad kalciumkoncentration större än den övre normalgränsen (ULN) v. Absolut neutrofilantal större än ULN vi. Trombocytantal större än ULN Om ingen av ovanstående faktorer är närvarande är försökspersonerna endast berättigade till kohorten med gynnsam risk, om 1-2 faktorer är närvarande kategoriseras försökspersonerna som medelrisk och > 3 faktorer som låg risk.

3. Ålder och reproduktiv status

   a) Hanar och kvinnor, > 18 år b) WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före start av studieläkemedlet.

   c) Kvinnor får inte amma d) WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 30 dagar (längden på ägglossningscykeln) plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå fem halveringstider. De terminala halveringstiderna för Nivolumab och Ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. Den terminala halveringstiden för den aktiva metaboliten av Sunitinib är upp till 110 timmar. Den terminala halveringstiden för andra Standard of Care-medel måste härledas från produktinformationen.

   i. WOCBP randomiserat för att få Nivolumab + Ipilimumab bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att Nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.

   ii. WOCBP randomiserat för att få Standard of Care-medlet bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 8 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att den aktiva metaboliten av Standard of Care-medlet ska genomgå fem halveringstider) e) Hanar som är sexuellt aktiv med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 90 dagar (varaktighet av spermieomsättning) plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå fem halveringstider. De terminala halveringstiderna för Nivolumab och Ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. Den terminala halveringstiden för den aktiva metaboliten av Sunitinib är upp till 110 timmar.

   i. Män som randomiserats för att få Nivolumab kombinerat med Ipilimumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP måste fortsätta med preventivmedel i 31 veckor (90 dagar plus den tid som krävs för att Nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.

   ii. Hanar som randomiserats för att få Sunitinib som är sexuellt aktiva och kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste fortsätta med preventivmedel i 16 veckor (90 dagar plus den tid som krävs för att den aktiva metaboliten av Sunitinib ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet .

   f) Azoospermia män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från krav på preventivmedel. Men de måste fortfarande genomgå graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt.

   Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om användningen av mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiva preventivmetoder har en felfrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt.

   Som ett minimum måste försökspersonerna gå med på att använda två preventivmetoder, där den ena metoden är mycket effektiv och den andra metoden är antingen mycket effektiv eller osäker effektiv enligt listan nedan:

   MYCKET EFFEKTiva preventivmedel

   • Manskondomer med spermiedödande medel

   • Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade p-piller, vaginalring, injicerbara injektioner, implantat och intrauterina anordningar (IUDs) av WOCBP-patienten eller manliga patientens WOCBP-partner

   • Kvinnliga partner till manliga försökspersoner som deltar i studien kan använda hormonbaserade preventivmedel som en av de acceptabla preventivmetoderna eftersom de inte kommer att få studieläkemedlet

   • Icke-hormonella spiraler

   • Tubal ligering
   • Vasektomi

   • Fullständig abstinens*

     • Fullständig abstinens definieras som fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag och är en acceptabel form av preventivmedel för alla studieläkemedel. Försökspersoner som väljer fullständig avhållsamhet behöver inte använda en andra preventivmetod, men kvinnliga försökspersoner måste fortsätta att ha graviditetstest. Godtagbara alternativa metoder för mycket effektiv preventivmedel måste diskuteras i händelse av att försökspersonen väljer att avstå från fullständig abstinens.

   OSÄKRA ANVÄNDNINGSMETODER

   • Diafragma med spermiedödande medel

   • Cervikal mössa med spermiedödande medel

   • Vaginalsvamp

   • Mankondom utan spermiedödande medel

   • P-piller endast med gestagen från WOCBP-patienten eller manliga patientens WOCBP-partner

   • Kondom för kvinnor*.

   • En manlig och kvinnlig kondom får inte användas tillsammans

   Exklusions kriterier:

1. Undantag för målsjukdomar

1. Alla aktiva hjärnmetastaser som kräver systemiska kortikosteroider. Baslinjeavbildning av hjärnan med MRT krävs hos patienter med kliniska tecken på potentiell inblandning i centrala nervsystemet (CNS) inom 28 dagar före randomisering.

2. Tumörer med en klarcellskomponent på > 50 %

   Medicinsk historia och samtidiga sjukdomar

3. Tidigare systemisk behandling med vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller VEGF-receptorinriktad terapi (inklusive, men inte begränsat till, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib och Bevacizumab) eller tidigare behandling med en mTOR-hämmare eller cytokiner.
4. Tidigare behandling med en immuncheckpoint-hämmare som anti-programmerad celldöd (PD)PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticytotoxisk T-lymfocytassocierad Protein 4 (CTLA 4) antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller kontrollpunktsvägar.
5. Varje aktiv eller nyligen anamnes på en känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller nyligen anamnes på ett syndrom som krävde systemiska kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressiva läkemedel förutom syndrom som inte skulle förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger . Försökspersoner med vitiligo eller typ I-diabetes mellitus eller kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning får anmälas.
6. Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
7. Okontrollerad binjurebarksvikt.
8. Pågående symtomatiska hjärtrytmrubbningar, okontrollerat förmaksflimmer eller förlängning av det Fridericia-korrigerade QT-intervallet (QTcF) definierat som > 450 msek för män och > 470 msek för kvinnor, där QTcF = QT / 3√RR
9. Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck (SBP) på > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på > 90 mmHg), trots antihypertensiv behandling.
10. Historik av något av följande kardiovaskulära tillstånd inom 12 månader efter inskrivningen: hjärtangioplastik eller stenting, hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsoperation, symtomatisk perifer vaskulär sjukdom, kronisk hjärtsvikt klass III eller IV, enligt definitionen i New York Heart Association.
11. Historik av cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemisk attack under de senaste 12 månaderna.
12. Historik av djup ventrombos (DVT) om inte adekvat behandling med lågmolekylärt heparin
13. Historik av lungemboli under de senaste 6 månaderna såvida den inte är stabil, asymtomatisk och behandlad med lågmolekylärt heparin i minst 6 veckor.
14. Historik med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess under de senaste 6 månaderna.
15. Allvarligt, icke-läkande sår eller sår.
16. Bevis på aktiv blödning eller blödningskänslighet; eller medicinskt signifikant blödning inom föregående 30 dagar.
17. Alla krav på antikoagulering, utom för lågmolekylärt heparin.
18. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
19. Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
20. Alla positivt test för hepatit B eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion.
21. Känt medicinskt tillstånd (t.ex. ett tillstånd associerat med diarré eller akut divertikulit) som, enligt utredarens åsikt, skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller störa tolkningen av säkerhetsresultat.
22. Större operation (t.ex. nefrektomi) < 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
23. Anticancerbehandling < 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller palliativ, fokal strålbehandling < 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
24. Samtidigt får CYP3A4-inducerare eller starka CYP3A4-hämmare (se bilaga 4, 14.4).
25. Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av Standard of Care-medlet (t.ex. malabsorptiv störning, ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré eller tunntarmsresektion).

26. Överkänslighet mot Standard of Care eller något av hjälpämnena aa) Patienter som vaccinerades med ett levande vaccin 2 veckor före start av CT

    2. Fysiska och laboratorietestresultat

a. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) mindre än LLN, bedömd med ekokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) skanning. b. Något av följande laboratorietestresultat: 2. WBC < 2 000/mm3 3. Neutrofiler < 1 500/mm3 4. Trombocyter < 100 000/mm3 5. ASAT eller ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN om levermetastaser finns) 6 . Totalt bilirubin > 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL) 7. Serumkreatinin > 2,5 x övre normalgränsen (ULN) eller kreatininclearance < 20 ml/min (uppmätt eller beräknat av Cockroft-

Gault formel):

Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00

3. Allergier och biverkningar

a) Anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.

4. Andra uteslutningskriterier

a) Ämnen som är inkompetenta att förstå och underteckna det informerade samtycket.