Randomisert fase II-studie av Nivolumab Plus Ipilimumab vs. standardbehandling ved ubehandlet og avansert ikke-klarcellet RCC

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke a) Forsøkspersonene må ha signert og datert et godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i henhold til Institutional Review Board (IRB) og i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.

   b) Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien.

2. Målpopulasjon a) Histologisk bekreftelse av ikke-klarcellet nyrecellekarsinom (nccRCC) med minst 50 % ikke-klar cellekomponent i henhold til den faktiske klassifiseringen av Verdens helseorganisasjon (WHO).

   b) Avansert (ikke egnet for kurativ kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (AJCC Stage IV) nccRCC c) Ytelsesstatus: Karnofsky (KPS) > 70 % d) Målbar sykdom i henhold til RECIST v 1.1 dokumentert av en engelsk radiologirapport e) Tumorvev (FFPE-arkiv eller nylig anskaffelse) må være tilgjengelig og sendes til sentral patologisk bedømmer (se tabell 6) for å bekrefte diagnosen. (Merk: Fine Needle Aspiration (FNA) og benmetastaseprøver er ikke akseptable for innsending).

   f) Pasienter med alle risikokategorier vil være kvalifisert for studien. Pasienter vil bli stratifisert for papillær eller ikke-papillær ikke-klar celle histologi og IMDC risikoscore Pasienter vil bli kategorisert i henhold til gunstig versus middels versus dårlig risikostatus ved registrering i henhold til International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kriterier: i. KPS lik 70 % ii. < 1 år fra diagnose til randomisering iii. Hemoglobin < enn nedre normalgrense (LLN) iv. Korrigert kalsiumkonsentrasjon større enn øvre normalgrense (ULN) v. Absolutt nøytrofiltall større enn ULN vi. Blodplateantall større enn ULN Hvis ingen av faktorene ovenfor er tilstede, er forsøkspersonene kun kvalifisert for kohorten med gunstig risiko, hvis 1-2 faktorer er tilstede kategoriseres forsøkspersonene som middels risiko og > 3 faktorer som lav risiko.

3. Alder og reproduktiv status

   a) Menn og kvinner, > 18 år b) WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.

   c) Kvinner må ikke amme d) WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 30 dager (varigheten av eggløsningssyklusen) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå fem halveringstider. De terminale halveringstidene for Nivolumab og Ipilimumab er henholdsvis opptil 25 dager og 18 dager. Den terminale halveringstiden for den aktive metabolitten til Sunitinib er opptil 110 timer. Den terminale halveringstiden til andre Standard of Care-midler må utledes fra produktinformasjonen.

   Jeg. WOCBP randomisert til å motta Nivolumab + Ipilimumab bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden som kreves for at Nivolumab skal gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose av undersøkelsesmedisin.

   ii. WOCBP randomisert til å motta Standard of Care-midlet bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 8 uker (30 dager pluss tiden som kreves for at den aktive metabolitten til Standard of Care-midlet skal gjennomgå fem halveringstider) e) Hanner som er seksuelt aktiv med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 90 dager (varighet av spermomsetning) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå fem halveringstider. Den terminale halveringstiden for Nivolumab og Ipilimumab er henholdsvis opptil 25 dager og 18 dager. Den terminale halveringstiden for den aktive metabolitten til Sunitinib er opptil 110 timer.

   Jeg. Menn som er randomisert til å få Nivolumab kombinert med Ipilimumab som er seksuelt aktive med WOCBP, må fortsette prevensjon i 31 uker (90 dager pluss tiden som kreves for at Nivolumab skal gjennomgå fem halveringstider) etter den siste dosen av forsøkslegemiddel.

   ii. Menn som er randomisert til å motta Sunitinib som er seksuelt aktive, og kvinner i fertil alder (WOCBP) må fortsette prevensjon i 16 uker (90 dager pluss tiden som kreves for at den aktive metabolitten av Sunitinib skal gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose med undersøkelsesmiddel .

   f) Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må de fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne delen.

   Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % når de brukes konsekvent og riktig.

   Som et minimum må forsøkspersonene godta bruken av to prevensjonsmetoder, hvor den ene metoden er svært effektiv og den andre metoden er enten svært effektiv eller usikker effektiv som listet nedenfor:

   HØYEFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER

   • Mannlige kondomer med sæddrepende middel

   • Hormonelle prevensjonsmetoder, inkludert kombinerte p-piller, vaginalring, injiserbare injeksjoner, implantater og intrauterine enheter (IUDs) av WOCBP-person eller mannlige forsøkspersons WOCBP-partner

   • Kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner som deltar i studien kan bruke hormonbaserte prevensjonsmidler som en av de akseptable prevensjonsmetodene siden de ikke vil motta studiemedisin

   • Ikke-hormonelle spiraler

   • Tubal ligering
   • Vasektomi

   • Fullstendig avholdenhet*

     • Fullstendig avholdenhet er definert som fullstendig unngåelse av heteroseksuelt samleie og er en akseptabel form for prevensjon for alle studiemedikamenter. Personer som velger fullstendig avholdenhet er ikke pålagt å bruke en annen prevensjonsmetode, men kvinnelige forsøkspersoner må fortsette å ha graviditetstester. Akseptable alternative metoder for svært effektiv prevensjon må diskuteres i tilfelle forsøkspersonen velger å gi avkall på fullstendig avholdenhet.

   USIKRE PREVENSJONSMETODER

   • Diafragma med sæddrepende middel

   • Livmorhalshette med sæddrepende middel

   • Vaginalsvamp

   • Hannkondom uten sæddrepende middel

   • P-piller med kun gestagen fra WOCBP-person eller mannlige forsøkspersons WOCBP-partner

   • Kondom for kvinner*.

   • Kondom for menn og kvinner må ikke brukes sammen

   Ekskluderingskriterier:

1. Unntak for målsykdom

1. Alle aktive hjernemetastaser som krever systemiske kortikosteroider. Baseline-avbildning av hjernen ved MR er nødvendig hos pasienter med kliniske tegn på potensiell involvering av sentralnervesystemet (CNS) innen 28 dager før randomisering.

2. Tumorer med en klarcellet komponent på > 50 %

   Medisinsk historie og samtidige sykdommer

3. Tidligere systemisk behandling med vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller VEGF-reseptormålrettet terapi (inkludert, men ikke begrenset til, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib og Bevacizumab) eller tidligere behandling med en mTOR-hemmer eller cytokiner.
4. Tidligere behandling med en immunkontrollpunkthemmer som anti-programmert celledød (PD)PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticytotoksisk T-lymfocyttassosiert Protein 4 (CTLA 4) antistoff, eller andre antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle ko-stimulering eller sjekkpunktveier.
5. Enhver aktiv eller nylig historie med kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller nylig historie med et syndrom som krevde systemiske kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra syndromer som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger . Personer med vitiligo eller type I diabetes mellitus eller gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, har tillatelse til å melde seg på.
6. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Inhalerte steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
7. Ukontrollert binyrebarksvikt.
8. Pågående symptomatiske hjerterytmeforstyrrelser, ukontrollert atrieflimmer eller forlengelse av Fridericia-korrigert QT (QTcF)-intervall definert som > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner, der QTcF = QT / 3√RR
9. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (SBP) på > 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på > 90 mmHg), til tross for antihypertensiv behandling.
10. Anamnese med noen av følgende kardiovaskulære tilstander innen 12 måneder etter registrering: hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-operasjon, symptomatisk perifer vaskulær sykdom, kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV, som definert av New York Heart Association.
11. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 12 månedene.
12. Anamnese med dyp venetrombose (DVT) med mindre den er tilstrekkelig behandlet med lavmolekylært heparin
13. Anamnese med lungeemboli de siste 6 månedene med mindre stabil, asymptomatisk og behandlet med lavmolekylært heparin i minst 6 uker.
14. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess i løpet av de siste 6 månedene.
15. Alvorlig, ikke-helende sår eller sår.
16. Bevis på aktiv blødning eller blødningsfølsomhet; eller medisinsk signifikant blødning innen 30 dager.
17. Ethvert krav til antikoagulasjon, bortsett fra lavmolekylært heparin.
18. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
19. Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
20. Enhver positiv test for hepatitt B eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
21. Kjent medisinsk tilstand (f.eks. en tilstand assosiert med diaré eller akutt divertikulitt) som etter etterforskerens mening vil øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedisin eller forstyrre tolkningen av sikkerhetsresultater.
22. Større kirurgi (f.eks. nefrektomi) < 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
23. Antikreftbehandling < 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller palliativ, fokal strålebehandling < 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
24. Får samtidig CYP3A4-induktorer eller sterke CYP3A4-hemmere (se vedlegg 4, 14.4).
25. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av Standard of Care-midlet betydelig (f.eks. malabsorptiv lidelse, ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller tynntarmsreseksjon).

26. Overfølsomhet overfor Standard of Care eller noen av hjelpestoffene aa) Pasienter som ble vaksinert med en levende vaksine 2 uker før starten av CT

    2. Fysiske og laboratorietestfunn

en. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn LLN, vurdert ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) skanning. b. Noen av følgende laboratorietestfunn: 2. WBC < 2 000/mm3 3. Nøytrofiler < 1 500/mm3 4. Blodplater < 100 000/mm3 5. ASAT eller ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede) 6 . Total bilirubin > 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL) 7. Serumkreatinin > 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance < 20 ml/min (målt eller beregnet) av Cockroft-

Gault-formel):

Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00

3. Allergier og bivirkninger

a) Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et hvilket som helst monoklonalt antistoff.

4. Andre eksklusjonskriterier

a) Emner som er inkompetente til å forstå og signere det informerte samtykket.