치료되지 않은 진행성 비투명 세포 RCC에서 Nivolumab + Ipilimumab 대 치료 표준의 무작위 II상 연구

포함 기준:

1. 서명된 서면 동의서 a) 피험자는 IRB(Institutional Review Board) 및 규제 및 기관 지침에 따라 승인된 서면 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 이것은 정상적인 주제 치료의 일부가 아닌 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 획득해야 합니다.

   b) 피험자는 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트 및 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의향과 능력이 있어야 합니다.

2. 표적 모집단 a) 실제 세계보건기구(WHO) 분류에 따라 최소 50%의 비투명 세포 성분을 갖는 비투명 세포 신장 세포 암종(nccRCC)의 조직학적 확인.

   b) 진행성(근치적 수술 또는 방사선 요법에 적합하지 않음) 또는 전이성(AJCC IV기) nccRCC c) 수행 상태: Karnofsky(KPS) > 70% d) 영어 방사선 보고서에 의해 문서화된 RECIST v 1.1에 따른 측정 가능한 질병 e) 진단을 확인하기 위해 종양 조직(FFPE 보관 또는 최근 획득)을 사용할 수 있어야 하며 중앙 병리 검토자에게 보내야 합니다(표 6 참조). (참고: FNA(Fine Needle Aspiration) 및 뼈 전이 샘플은 제출할 수 없습니다.)

   f) 모든 위험 범주를 가진 환자가 연구에 적합합니다. 환자는 유두상 또는 비-유두상 비-투명 세포 조직학 및 IMDC 위험 점수에 대해 계층화될 것입니다. 환자는 국제 전이성 RCC 데이터베이스 컨소시엄(IMDC) 기준에 따라 등록 시 유리한 위험, 중간 위험, 불량한 위험 상태에 따라 분류됩니다. i. 70%와 동일한 KPS ii. < 진단에서 무작위배정까지 1년 iii. 헤모글로빈 < 정상 하한치(LLN) 미만 iv. 정상 상한치(ULN)보다 큰 교정된 칼슘 농도 v. ULN보다 큰 절대 호중구 수 vi. ULN보다 큰 혈소판 수 위의 요인 중 어느 것도 존재하지 않는 경우 피험자는 유리한 위험 ​​코호트에만 적합하고 1-2개의 요인이 존재하는 경우 피험자는 중간 위험으로 분류되고 3개 이상의 요인은 불량 위험으로 분류됩니다.

3. 연령 및 생식 상태

   a) 남성 및 여성, > 18세 b) WOCBP는 연구 약물 시작 전 24시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위)를 가져야 합니다.

   c) 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다. d) WOCBP는 30일(배란 주기 기간) + 시험 약물이 5번의 반감기를 거치는 데 필요한 시간 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. Nivolumab과 Ipilimumab의 말단 반감기는 각각 최대 25일과 18일입니다. Sunitinib의 활성 대사물의 최종 반감기는 최대 110시간입니다. 다른 Standard of Care 제제의 말기 반감기는 제품 정보에서 도출해야 합니다.

   나. Nivolumab + Ipilimumab을 받도록 무작위 배정된 WOCBP는 시험 약물의 마지막 투여 후 23주(30일 + Nivolumab이 5번의 반감기를 거치는 데 필요한 시간) 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다.

   ii. Standard of Care 제제를 받도록 무작위 배정된 WOCBP는 8주(30일 + Standard of Care 제제의 활성 대사체가 5번의 반감기를 거치는 데 필요한 시간) 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다. WOCBP 활성 환자는 90일(정자 교체 기간) + 시험용 약물이 5번의 반감기를 거치는 데 필요한 시간 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. Nivolumab과 Ipilimumab의 말기 반감기는 각각 최대 25일과 18일입니다. Sunitinib의 활성 대사물의 최종 반감기는 최대 110시간입니다.

   나. WOCBP와 성적으로 활동적인 니볼루맙과 이필리무맙을 병용하도록 무작위 배정된 남성은 연구 약물의 마지막 투여 후 31주(90일 + 니볼루맙이 5개의 반감기를 거치는 데 필요한 시간) 동안 피임을 계속해야 합니다.

   ii. 성적으로 왕성한 수니티닙을 투여하도록 무작위 배정된 남성과 가임 여성(WOCBP)은 시험용 약물의 마지막 투여 후 16주(90일 + 수니티닙의 활성 대사체가 5반감기를 거치는 데 필요한 시간) 동안 피임을 계속해야 합니다. .

   f) 지속적으로 이성애 활동을 하지 않는 무정자 남성 및 WOCBP는 피임 요건에서 면제됩니다. 그러나 그들은 여전히 ​​이 섹션에 설명된 대로 임신 검사를 받아야 합니다.

   조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활발한 남성 피험자에게 임신 예방의 중요성과 예상치 못한 임신의 의미에 대해 상담해야 합니다. 조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활발한 남성 피험자에게 매우 효과적인 피임 방법 사용에 대해 조언해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법은 일관되고 올바르게 사용될 때 실패율이 1% 미만입니다.

   피험자는 최소한 두 가지 피임 방법 사용에 동의해야 합니다. 한 방법은 매우 효과적이며 다른 방법은 매우 효과적이거나 효과가 불확실합니다.

   매우 효과적인 피임법

   • 살정제 함유 남성용 콘돔

   • WOCBP 피험자 또는 남성 피험자의 WOCBP 파트너에 의한 복합 경구 피임약, 질 링, 주사제, 임플란트 및 자궁내 장치(IUD)를 포함한 호르몬 피임법

   • 연구에 참여하는 남성 피험자의 여성 파트너는 연구 약물을 받지 않기 때문에 허용되는 피임 방법 중 하나로 호르몬 기반 피임법을 사용할 수 있습니다.

   • 비호르몬 IUD

   • 난관 결찰
   • 정관수술

   • 완전한 금욕*

     • 완전한 금욕은 이성애 성교의 완전한 회피로 정의되며 모든 연구 약물에 대해 허용되는 피임 형태입니다. 완전한 금욕을 선택한 피험자는 두 번째 피임 방법을 사용할 필요가 없지만 여성 피험자는 계속해서 임신 검사를 받아야 합니다. 피험자가 완전한 금욕을 포기하기로 선택한 경우 매우 효과적인 피임법의 허용 가능한 대체 방법에 대해 논의해야 합니다.

   불확실한 피임 방법

   • 살정제 함유 다이어프램

   • 살정제 함유 자궁경부 캡

   • 질 스폰지

   • 살정제가 없는 남성용 콘돔

   • WOCBP 피험자 또는 남성 피험자의 WOCBP 파트너가 제공하는 프로게스틴 전용 알약

   • 여성용 콘돔*.

   • 남성용 콘돔과 여성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.

   제외 기준:

1. 대상 질병 예외

1. 전신 코르티코스테로이드가 필요한 활동성 뇌 전이. 무작위 배정 전 28일 이내에 잠재적인 중추신경계(CNS) 침범의 임상 징후가 있는 환자의 경우 MRI에 의한 뇌의 기본 영상이 필요합니다.

2. > 50%의 명확한 세포 성분을 가진 종양

   병력 및 동시 질병

3. 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 또는 VEGF 수용체 표적 요법(수니티닙, 파조파닙, 악시티닙, 티보자닙 및 베바시주맙을 포함하나 이에 국한되지 않음)을 사용한 사전 전신 치료 또는 mTOR 억제제 또는 사이토카인을 사용한 사전 치료.
4. 항프로그램화 세포사(PD)PD-1, 항PD-L1, 항PD-L2, 항세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA 4) 항체 또는 기타 모든 면역 관문 억제제로 이전 치료 T 세포 공동 자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 항체 또는 약물.
5. 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환의 활성 또는 최근 병력 또는 전신 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 면역억제 약물이 필요한 증후군의 최근 병력(외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 증후군 제외) . 백반증 또는 제1형 진성 당뇨병 또는 호르몬 대체만 필요한 자가면역 갑상선염으로 인한 잔여 갑상선 기능 저하증이 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.
6. 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10mg 매일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료가 필요한 모든 상태. 흡입 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
7. 조절되지 않는 부신 기능 부전.
8. 진행 중인 증상이 있는 심장 부정맥, 조절되지 않는 심방 세동 또는 남성의 경우 > 450msec, 여성의 경우 > 470msec로 정의되는 Fridericia 보정 QT(QTcF) 간격의 연장, 여기서 QTcF = QT / 3√RR
9. 항고혈압 요법에도 불구하고 제대로 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압(SBP) > 150 mmHg 또는 이완기 혈압(DBP) > 90 mmHg으로 정의됨).
10. 등록 12개월 이내에 다음과 같은 심혈관 질환의 병력: 심장 혈관 성형술 또는 스텐트 삽입, 심근 경색, 불안정 협심증, 관상 동맥 바이패스 이식 수술, 증상이 있는 말초 혈관 질환, 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전, 뉴욕심장협회.
11. 지난 12개월 이내에 일과성 허혈 발작을 포함한 뇌혈관 사고의 병력.
12. 저분자량 ​​헤파린으로 적절하게 치료하지 않는 심부정맥혈전증(DVT) 병력
13. 안정적이고 무증상이며 최소 6주 동안 저분자량 헤파린으로 치료하지 않는 한 지난 6개월 이내에 폐색전증의 병력.
14. 지난 6개월 이내에 복부 누공, 위장 천공 또는 복강 내 농양의 병력.
15. 심각하고 치유되지 않는 상처 또는 궤양.
16. 활동성 출혈 또는 출혈 감수성의 증거; 또는 이전 30일 이내에 의학적으로 심각한 출혈.
17. 저분자량 ​​헤파린을 제외한 모든 항응고제 요구사항.
18. 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 전립선, 자궁경부 또는 유방의 상피내암종과 같이 명백하게 치료된 국소 치료 가능한 암을 제외하고 이전 3년 이내에 활성화된 이전 악성 종양.
19. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력.
20. 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스에 대한 양성 검사.
21. 연구자의 의견에 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시키거나 안전성 결과의 해석을 방해하는 알려진 의학적 상태(예: 설사 또는 급성 게실염과 관련된 상태).
22. 대수술(예: 신장 절제술)은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≤ 28일입니다.
23. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 < 28일 이전의 항암 요법 또는 완화적, 국소 방사선 요법 < 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일.
24. 수반되는 CYP3A4 유도제 또는 강력한 CYP3A4 억제제를 받는 경우(부록 4, 14.4 참조).
25. Standard of Care 제제의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장 기능 장애 또는 위장 질환(예: 흡수 장애, 궤양성 질환, 조절되지 않는 오심, 구토, 설사 또는 소장 절제).

26. Standard of Care 또는 모든 부형제에 대한 과민성 aa) CT 시작 2주 전에 생백신으로 예방접종을 받은 환자

    2. 물리적 및 실험실 검사 소견

ㅏ. 심초음파 또는 MUGA(Multigated Acquisition) 스캔으로 평가할 때 LLN보다 낮은 좌심실 박출률(LVEF). 비. 다음 검사 결과 중 하나: 2. WBC < 2,000/mm3 3. 호중구 < 1,500/mm3 4. 혈소판 < 100,000/mm3 5. AST 또는 ALT > 3 x ULN(간 전이가 있는 경우 > 5 x ULN) 6 . 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL을 가질 수 있는 길버트 증후군 대상자는 제외) 7. 혈청 크레아티닌 > 2.5 x 정상 상한(ULN) 또는 크레아티닌 청소율 < 20 mL/min(측정 또는 계산됨) 코크로프트-

골트 공식):

여성 CrCl = (140 - 연령) x 체중 kg x 0.85 72 x 혈청 크레아티닌 mg/dL 남성 CrCl = (140 - 연령) x 체중 kg x 1.00

3. 알레르기 및 약물 부작용

a) 단일 클론 항체에 대한 중증 과민 반응의 병력.

4. 기타 제외 기준

a) 정보에 입각한 동의서를 이해하고 서명할 능력이 없는 피험자.