Randomizovaná studie fáze II nivolumab plus ipilimumab vs. standardní péče u neléčeného a pokročilého non-clear cell RCC

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas a) Subjekty musí mít podepsaný a datovaný schválený písemný informovaný souhlas podle Institutional Review Board (IRB) a v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.

   b) Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.

2. Cílová populace a) Histologické potvrzení nejasnobuněčného renálního karcinomu (nccRCC) s nejméně 50 % nejasnobuněčné složky podle aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO).

   b) Pokročilé (nevhodné pro kurativní chirurgii nebo radiační terapii) nebo metastazující (AJCC stadium IV) nccRCC c) Výkonnostní stav: Karnofsky (KPS) > 70 % d) Měřitelné onemocnění podle RECIST v 1.1 dokumentované anglickou radiologickou zprávou e) Nádorová tkáň (archivní FFPE nebo nedávná akvizice) musí být k dispozici a musí být odeslána centrálnímu patologickému kontrolorovi (viz tabulka 6) za účelem potvrzení diagnózy. (Poznámka: Vzorky aspirace tenkou jehlou (FNA) a kostních metastáz nelze odeslat.

   f) Do studie budou způsobilí pacienti se všemi kategoriemi rizika. Pacienti budou stratifikováni pro papilární nebo nepapilární nejasnou buněčnou histologii a skóre rizika IMDC Pacienti budou rozděleni do kategorií podle příznivého versus středního versus špatného rizikového stavu při registraci podle kritérií International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC): i. KPS rovný 70 % ii. < 1 rok od diagnózy do randomizace iii. Hemoglobin < než dolní hranice normy (LLN) iv. Korigovaná koncentrace vápníku vyšší než horní hranice normy (ULN) v. Absolutní počet neutrofilů vyšší než ULN vi. Počet krevních destiček vyšší než ULN Pokud není přítomen žádný z výše uvedených faktorů, subjekty jsou způsobilé pouze pro kohortu s příznivým rizikem, pokud jsou přítomny 1–2 faktory, subjekty jsou klasifikovány jako středně rizikové a > 3 faktory jako nízké riziko.

3. Věk a reprodukční stav

   a) Muži a ženy, starší 18 let b) WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.

   c) Ženy nesmějí kojit d) WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu 30 dnů (trvání ovulačního cyklu) plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumaný lék prošel pěti poločasy. Terminální poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou až 25 dní, respektive 18 dní. Terminální poločas aktivního metabolitu sunitinibu je až 110 hodin. Terminální poločas ostatních látek Standard of Care musí být odvozen z informací o přípravku.

   i. WOCBP randomizovaná pro léčbu Nivolumabem + Ipilimumabem by měla používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dnů plus doba potřebná k tomu, aby Nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.

   ii. WOCBP randomizovaná k podání prostředku Standard of Care by měla používat vhodnou metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 8 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby aktivní metabolit prostředku Standard of Care podstoupil pět poločasů) e) Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 90 dnů (trvání obratu spermií) plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumaný lék prošel pěti poločasy. Terminální poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou až 25 dnů, respektive 18 dnů. Terminální poločas aktivního metabolitu sunitinibu je až 110 hodin.

   i. Muži randomizovaní k léčbě Nivolumabem v kombinaci s Ipilimumabem, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí pokračovat v antikoncepci po dobu 31 týdnů (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.

   ii. Muži randomizovaní k léčbě sunitinibem, kteří jsou sexuálně aktivní, a ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí pokračovat v antikoncepci po dobu 16 týdnů (90 dnů plus doba potřebná k tomu, aby aktivní metabolit sunitinibu podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku .

   f) Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků antikoncepce. Přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

   Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence otěhotnění a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 %.

   Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná nebo nejistá, jak je uvedeno níže:

   VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody

   • Mužské kondomy se spermicidem

   • Hormonální metody antikoncepce včetně kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek, vaginálního kroužku, injekcí, implantátů a nitroděložních tělísek (IUD) subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu

   • Partnerky mužských subjektů účastnících se studie mohou používat hormonální antikoncepci jako jednu z přijatelných metod antikoncepce, protože nebudou dostávat studovaný lék.

   • Nehormonální IUD

   • Podvázání vejcovodů
   • Vasektomie

   • Úplná abstinence*

     • Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Subjekty, které se rozhodnou pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

   NEJISTÉ ANTIKONCcepční metody

   • Bránice se spermicidem

   • Cervikální čepice se spermicidem

   • Vaginální houba

   • Mužský kondom bez spermicidu

   • Pouze progestinové pilulky subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu

   • Ženský kondom*.

   • Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

   Kritéria vyloučení:

1. Cílové výjimky pro onemocnění

1. Jakékoli aktivní mozkové metastázy vyžadující systémové kortikosteroidy. Základní zobrazení mozku pomocí MRI je vyžadováno u pacientů s klinickými příznaky potenciálního postižení centrálního nervového systému (CNS) během 28 dnů před randomizací.

2. Nádory s čistou buněčnou složkou > 50 %

   Anamnéza a souběžná onemocnění

3. Předchozí systémová léčba vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) nebo terapie cílená na VEGF receptor (včetně, ale bez omezení na uvedené, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib a Bevacizumab) nebo předchozí léčba inhibitorem mTOR nebo cytokiny.
4. Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu, jako je protilátka proti programované buněčné smrti (PD) PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, protilátka proti cytotoxickému proteinu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA 4) nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
5. Jakákoli aktivní nebo nedávná anamnéza známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění nebo nedávná anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo imunosupresivní léky s výjimkou syndromů, u kterých se neočekává, že by se opakovaly bez vnějšího spouštěče . Subjekty s vitiligem nebo diabetes mellitus typu I nebo reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci se mohou zapsat.
6. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
7. Nekontrolovaná adrenální insuficience.
8. Přetrvávající symptomatické srdeční dysrytmie, nekontrolovaná fibrilace síní nebo prodloužení intervalu QT (QTcF) korigovaného podle Fridericie definovaného jako > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy, kde QTcF = QT / 3√RR
9. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 90 mmHg), navzdory antihypertenzní léčbě.
10. Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů během 12 měsíců od zařazení do studie: srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie, symptomatické onemocnění periferních cév, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association.
11. Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky během posledních 12 měsíců.
12. Hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze, pokud nebyla adekvátně léčena nízkomolekulárním heparinem
13. Plicní embolie v anamnéze během posledních 6 měsíců, pokud není stabilní, asymptomatická a není léčena nízkomolekulárním heparinem po dobu alespoň 6 týdnů.
14. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během posledních 6 měsíců.
15. Závažná, nehojící se rána nebo vřed.
16. Důkaz aktivního krvácení nebo náchylnosti ke krvácení; nebo lékařsky významné krvácení během předchozích 30 dnů.
17. Jakýkoli požadavek na antikoagulaci, kromě heparinu s nízkou molekulovou hmotností.
18. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
19. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
20. Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C indikující akutní nebo chronickou infekci.
21. Známý zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo by interferoval s interpretací výsledků bezpečnosti.
22. Velký chirurgický výkon (např. nefrektomie) < 28 dní před první dávkou studovaného léku.
23. Protirakovinná terapie < 28 dní před první dávkou studovaného léčiva nebo paliativní, fokální radiační terapie < 14 dní před první dávkou studovaného léčiva.
24. Současné užívání induktorů CYP3A4 nebo silných inhibitorů CYP3A4 (viz Příloha 4, 14.4).
25. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci přípravku Standard of Care (např. malabsorpční porucha, ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo resekce tenkého střeva).

26. Hypersenzitivita na standardní péči nebo na kteroukoli pomocnou látku aa) Pacienti, kteří byli očkováni živou vakcínou 2 týdny před začátkem CT

    2. Výsledky fyzikálních a laboratorních testů

A. Ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než LLN, jak bylo stanoveno echokardiografií nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA). b. Jakýkoli z následujících laboratorních nálezů: 2. WBC < 2 000/mm3 3. Neutrofily < 1 500/mm3 4. Krevní destičky < 100 000/mm3 5. AST nebo ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, jsou-li přítomny jaterní metastázy) 6 . Celkový bilirubin > 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) 7. Sérový kreatinin > 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu < 20 ml/min (měřeno nebo vypočteno od Cockroft-

Gaultův vzorec):

Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dL Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00

3. Alergie a nežádoucí reakce na léky

a) Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.

4. Další kritéria vyloučení

a) Subjekty, které nejsou způsobilé porozumět a podepsat informovaný souhlas.