Gerandomiseerde fase II-studie van nivolumab plus ipilimumab vs. zorgstandaard bij onbehandeld en gevorderd non-clear cell RCC

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming a) Proefpersonen moeten een goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd volgens de Institutional Review Board (IRB) en in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.

   b) Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.

2. Doelpopulatie a) Histologische bevestiging van non-clear cell niercelcarcinoom (nccRCC) met ten minste 50% non-clear cell-component volgens de actuele classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

   b) Gevorderd (niet vatbaar voor curatieve chirurgie of bestralingstherapie) of gemetastaseerd (AJCC Stadium IV) nccRCC c) Prestatiestatus: Karnofsky (KPS) > 70% d) Meetbare ziekte volgens RECIST v 1.1 gedocumenteerd door een Engels radiologisch rapport e) Tumorweefsel (FFPE-archief of recente acquisitie) moet beschikbaar zijn en naar de centrale pathologische beoordelaar worden gestuurd (zie tabel 6) om de diagnose te bevestigen. (Opmerking: monsters met fijne naaldaspiratie (FNA) en botmetastasen kunnen niet worden ingediend).

   f) Patiënten met alle risicocategorieën komen in aanmerking voor de studie. Patiënten zullen worden gestratificeerd voor papillaire of niet-papillaire niet-heldere celhistologie en IMDC-risicoscore. Patiënten zullen worden gecategoriseerd op basis van gunstige versus gemiddelde versus slechte risicostatus bij registratie volgens de criteria van het International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC): i. KPS gelijk aan 70% ii. < 1 jaar van diagnose tot randomisatie iii. Hemoglobine < dan de ondergrens van normaal (LLN) iv. Gecorrigeerde calciumconcentratie hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) v. Absoluut aantal neutrofielen hoger dan de ULN vi. Aantal bloedplaatjes groter dan de ULN Als geen van de bovenstaande factoren aanwezig is, komen proefpersonen alleen in aanmerking voor het gunstige-risicocohort, als er 1-2 factoren aanwezig zijn, worden proefpersonen gecategoriseerd als gemiddeld risico en > 3 factoren als laag risico.

3. Leeftijd en reproductieve status

   a) Mannen en vrouwen, > 18 jaar b) WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

   c) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven d) WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf halfwaardetijden te laten ondergaan. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab zijn respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet van Sunitinib is maximaal 110 uur. De terminale halfwaardetijd van andere Standard of Care-middelen moet worden afgeleid uit de productinformatie.

   i. WOCBP gerandomiseerd om Nivolumab + Ipilimumab te krijgen, moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   ii. WOCBP gerandomiseerd om het standaardzorgmiddel te krijgen, moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap gedurende 8 weken te voorkomen (30 dagen plus de tijd die nodig is voor de actieve metaboliet van het standaardzorgmiddel om vijf halfwaardetijden te ondergaan) e) Mannen die seksueel die actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 90 dagen (duur van spermaturnover) plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf halfwaardetijden te laten ondergaan. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab zijn respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet van Sunitinib is maximaal 110 uur.

   i. Mannen die gerandomiseerd zijn om nivolumab in combinatie met ipilimumab te krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP, moeten de anticonceptie voortzetten gedurende 31 weken (90 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   ii. Gerandomiseerde mannen die Sunitinib krijgen die seksueel actief zijn en vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten de anticonceptie voortzetten gedurende 16 weken (90 dagen plus de tijd die nodig is om de actieve metaboliet van Sunitinib vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .

   f) Azoöspermische mannen en WOCBP die voortdurend niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. Ze moeten echter nog wel een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven in deze rubriek.

   Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van <1% bij consequent en correct gebruik.

   Proefpersonen moeten minimaal instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere methode zeer effectief of onzeker effectief is, zoals hieronder vermeld:

   UITERST EFFECTIEVE VOORBEDENKINGSMETHODEN

   • Mannencondooms met zaaddodend middel

   • Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ringen, injecties, implantaten en intra-uteriene apparaten (IUD's) door een WOCBP-patiënt of een WOCBP-partner van een mannelijke patiënt

   • Vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, kunnen op hormonen gebaseerde anticonceptiva gebruiken als een van de aanvaardbare anticonceptiemethoden, aangezien zij geen onderzoeksgeneesmiddel zullen krijgen.

   • Niet-hormonale spiraaltjes

   • Afbinding van de eileiders
   • vasectomie

   • Volledige onthouding*

     • Volledige onthouding wordt gedefinieerd als het volledig vermijden van heteroseksuele omgang en is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen. Proefpersonen die kiezen voor volledige onthouding hoeven geen tweede anticonceptiemethode te gebruiken, maar vrouwelijke proefpersonen moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan. Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de proefpersoon ervoor kiest om af te zien van volledige onthouding.

   ONZEKERE VOORBEDENKINGSMETHODEN

   • Middenrif met zaaddodend middel

   • Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel

   • Vaginale spons

   • Mannencondoom zonder zaaddodend middel

   • Pillen met alleen progestageen door WOCBP-proefpersoon of de WOCBP-partner van een mannelijke proefpersoon

   • Vrouwencondoom*.

   • Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt

   Uitsluitingscriteria:

1. Target ziekte-uitzonderingen

1. Alle actieve hersenmetastasen waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn. Baseline beeldvorming van de hersenen door middel van MRI is vereist bij patiënten met klinische tekenen van mogelijke betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.

2. Tumoren met een clear-cell-component van > 50%

   Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

3. Voorafgaande systemische behandeling met vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of VEGF-receptorgerichte therapie (inclusief, maar niet beperkt tot, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib en Bevacizumab) of eerdere behandeling met een mTOR-remmer of cytokines.
4. Voorafgaande behandeling met een immuuncontrolepuntremmer als anti-geprogrammeerde celdood (PD) PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA 4) antilichaam, of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes.
5. Elke actieve of recente voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte of recente voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of immunosuppressiva nodig waren, met uitzondering van syndromen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren als er geen externe trigger is . Proefpersonen met vitiligo of diabetes mellitus type I of resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, mogen zich inschrijven.
6. Elke aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
7. Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie.
8. Aanhoudende symptomatische hartritmestoornissen, ongecontroleerde boezemfibrilleren of verlenging van het door Fridericia gecorrigeerde QT-interval (QTcF), gedefinieerd als > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen, waarbij QTcF = QT / 3√RR
9. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van > 150 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van > 90 mmHg), ondanks antihypertensiva.
10. Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 12 maanden na inschrijving: cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie, symptomatische perifere vasculaire ziekte, klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de Hartstichting New York.
11. Geschiedenis van cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 12 maanden.
12. Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT), tenzij adequaat behandeld met laagmoleculaire heparine
13. Geschiedenis van longembolie in de afgelopen 6 maanden, tenzij stabiel, asymptomatisch en behandeld met laagmoleculaire heparine gedurende ten minste 6 weken.
14. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen 6 maanden.
15. Ernstige, niet-genezende wond of zweer.
16. Bewijs van actieve bloeding of bloedingsgevoeligheid; of medisch significante bloeding binnen de voorafgaande 30 dagen.
17. Elke vereiste voor antistolling, behalve heparine met een laag molecuulgewicht.
18. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
19. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
20. Elke positieve test op hepatitis B- of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie.
21. Bekende medische aandoening (bijv. een aandoening geassocieerd met diarree of acute diverticulitis) die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren.
22. Grote operatie (bijv. nefrectomie) < 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Behandeling tegen kanker < 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of palliatieve, focale bestralingstherapie < 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren of sterke CYP3A4-remmers (zie bijlage 4, 14.4).
25. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van het standaardbehandelingsmiddel significant kan veranderen (bijv. malabsorptiestoornis, ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of resectie van de dunne darm).

26. Overgevoeligheid voor de zorgstandaard of voor één van de hulpstoffen aa) Patiënten die 2 weken voor aanvang van de CT met een levend vaccin werden gevaccineerd

    2. Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

A. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) lager dan de LLN zoals beoordeeld door echocardiografie of multigated acquisitie-scan (MUGA). B. Een van de volgende laboratoriumtestbevindingen: 2. WBC < 2.000/mm3 3. Neutrofielen < 1.500/mm3 4. Bloedplaatjes < 100.000/mm3 5. AST of ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn) 6 . Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben) 7. Serumcreatinine > 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring < 20 ml/min (gemeten of berekend door Cockroft-

Gault-formule):

Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dL Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00

3. Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

a) Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam.

4. Andere uitsluitingscriteria

a) Proefpersonen die niet in staat zijn om de geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.