Satunnaistettu vaiheen II tutkimus Nivolumab Plus Ipilimumabista vs. Hoitostandardit hoitamattomassa ja pitkälle kehittyneessä ei-kirkassoluisessa RCC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus a) Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivätty hyväksytty kirjallinen tietoinen suostumuslomake Institutional Review Boardin (IRB) mukaisesti sekä säännösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia hoitoa.

   b) Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

2. Kohdepopulaatio a) Histologinen vahvistus ei-kirkassoluisesta munuaissolusyövästä (nccRCC), jossa vähintään 50 % ei-kirkassolukomponentti on Maailman terveysjärjestön (WHO) todellisen luokituksen mukaan.

   b) Edistynyt (ei sovi parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon) tai metastaattinen (AJCC Stage IV) nccRCC c) Suorituskyky: Karnofsky (KPS) > 70 % d) Mitattavissa oleva sairaus RECIST v 1.1:n mukaan, dokumentoitu englanninkielisessä radiologian raportissa e) Kasvainkudoksen (FFPE-arkisto tai äskettäin hankittu) on oltava saatavilla ja lähetettävä keskuspatologiselle arvioijalle (katso taulukko 6) diagnoosin vahvistamiseksi. (Huomaa: Fine Needle Aspiration (FNA)- ja luumetastaasinäytteitä ei hyväksytä lähetettäväksi).

   f) Potilaat, joilla on kaikki riskiluokat, voivat osallistua tutkimukseen. Potilaat luokitellaan papillaaristen tai ei-papillaaristen epäselvien solujen histologian ja IMDC-riskipisteiden perusteella. Potilaat luokitellaan rekisteröinnin yhteydessä suotuisan vs. keskitason ja huonon riskin mukaan kansainvälisen metastaattisten RCC-tietokantakonsortion (IMDC) kriteerien mukaan: i. KPS on 70 % ii. < 1 vuosi diagnoosista satunnaistukseen iii. Hemoglobiini < kuin normaalin alaraja (LLN) iv. Korjattu kalsiumpitoisuus suurempi kuin normaalin yläraja (ULN) v. Absoluuttinen neutrofiilien määrä suurempi kuin ULN vi. Verihiutaleiden määrä suurempi kuin ULN Jos mikään yllä olevista tekijöistä ei ole läsnä, koehenkilöt ovat kelvollisia vain suotuisan riskin kohorttiin, jos 1-2 tekijää on läsnä, koehenkilöt luokitellaan keskitason riskiksi ja > 3 tekijää huonoksi riskiksi.

3. Ikä ja lisääntymistila

   a) Miehet ja naiset, > 18-vuotiaat b) WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

   c) Naiset eivät saa imettää d) WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 30 päivän ajan (ovulaatiosyklin kesto) plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen viiden puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin ja ipilimumabin terminaaliset puoliintumisajat ovat enintään 25 päivää ja 18 päivää. Sunitinibin aktiivisen metaboliitin terminaalinen puoliintumisaika on jopa 110 tuntia. Muiden Standard of Care -aineiden terminaalinen puoliintumisaika on johdettava tuotetiedoista.

   i. WOCBP:n, joka on satunnaistettu saamaan Nivolumabi + Ipilimumabi, tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan kuluessa) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

   ii. WOCBP:n, joka on satunnaistettu saamaan Standard of Care -ainetta, tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 8 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan Standard of Care -aineen aktiivisen metaboliitin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen) e) Miesten, jotka ovat seksuaalisesti mukana WOCBP:n kanssa aktiivisen henkilön on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 90 päivän ajan (siittiöiden vaihtuvuuden kesto) sekä aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen viiden puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin terminaalinen puoliintumisaika on enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. Sunitinibin aktiivisen metaboliitin terminaalinen puoliintumisaika on jopa 110 tuntia.

   i. Miesten, jotka on satunnaistettu saamaan nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on jatkettava ehkäisyä 31 viikon ajan (90 päivää plus aika, joka vaaditaan nivolumabin viiden puoliintumisajan kuluessa) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

   ii. Miesten, jotka on satunnaistettu saamaan sunitinibia ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, ja hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on jatkettava ehkäisyä 16 viikon ajan (90 päivää plus aika, joka kuluu sunitinibin aktiivisen metaboliitin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. .

   f) Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. Heille on kuitenkin tehtävä raskaustesti tässä osiossa kuvatulla tavalla.

   Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista. Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytöstä. Erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on alle 1 %, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.

   Tutkittavien on hyväksyttävä vähintään kahden ehkäisymenetelmän käyttö, joista toinen on erittäin tehokas ja toinen joko erittäin tehokas tai epävarma tehokkuus alla lueteltujen mukaisesti:

   ERITTÄIN TEHOKKAISET ESÄYTTÖMENETELMÄT

   • Miesten kondomit spermisidillä

   • WOCBP-potilaan tai miespuolisen WOCBP-kumppanin hormonaaliset ehkäisymenetelmät, mukaan lukien yhdistelmäehkäisytabletit, emätinrengas, injektiovalmisteet, implantit ja kohdunsisäiset välineet (IUD)

   • Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten koehenkilöiden naispuoliset kumppanit voivat käyttää hormonipohjaisia ​​ehkäisymenetelmiä yhtenä hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä, koska he eivät saa tutkimuslääkettä

   • Ei-hormonaaliset IUD:t

   • Munasolujen ligaation
   • Vasektomia

   • Täydellinen pidättyvyys*

     • Täydellinen pidättäytyminen määritellään heteroseksuaalisen kanssakäymisen täydelliseksi välttämiseksi, ja se on hyväksyttävä ehkäisymuoto kaikille tutkimuslääkkeille. Täydellisen pidättäytymisen valitsevien koehenkilöiden ei tarvitse käyttää toista ehkäisymenetelmää, mutta naispuolisten koehenkilöiden on jatkettava raskaustestien tekemistä. Hyväksyttävistä vaihtoehtoisista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä on keskusteltava siinä tapauksessa, että tutkittava päättää luopua täydellisestä pidättymisestä.

   EPÄVARMUUSTEKIJÄT

   • Diafragma spermisidillä

   • Kohdunkaulan korkki spermisidillä

   • Emättimen sieni

   • Miesten kondomi ilman spermisidiä

   • WOCBP-kohteen tai mieshenkilön WOCBP-kumppanin vain progestiinipillereitä

   • Naisten kondomi*.

   • Miesten ja naisten kondomia ei saa käyttää yhdessä

   Poissulkemiskriteerit:

1. Kohdetautipoikkeukset

1. Kaikki aktiiviset aivometastaasit, jotka vaativat systeemisiä kortikosteroideja. Aivojen lähtötilanteen kuvantaminen magneettikuvauksella vaaditaan potilailta, joilla on kliinisiä oireita mahdollisesta keskushermostoon liittyvästä 28 päivän kuluessa ennen satunnaistamista.

2. Kasvaimet, joissa kirkassolukomponentti on > 50 %

   Lääketieteellinen historia ja samanaikaiset sairaudet

3. Aikaisempi systeeminen hoito verisuonten endoteelin kasvutekijällä (VEGF) tai VEGF-reseptoriin kohdistetulla hoidolla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sunitinibi, patsopanibi, aksitinibi, tivozanibi ja bevasitsumabi) tai aikaisempi hoito mTOR-estäjillä tai sytokiineilla.
4. Aiempi hoito immuunitarkistuspisteen estäjillä, kuten ohjelmoidun solukuoleman (PD) PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä proteiini 4 (CTLA 4) -vasta-aine tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.
5. Mikä tahansa aktiivinen tai äskettäin esiintynyt tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai äskettäinen oireyhtymä, joka vaati systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, paitsi oireyhtymät, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta . Potilaat, joilla on vitiligo tai tyypin I diabetes tai vain hormonikorvaushoitoa vaativat autoimmuunikilpirauhastulehduksesta johtuvat kilpirauhasen vajaatoiminta, voivat ilmoittautua.
6. Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
7. Hallitsematon lisämunuaisen vajaatoiminta.
8. Jatkuvat oireelliset sydämen rytmihäiriöt, hallitsematon eteisvärinä tai Fridericia-korjatun QT-ajan (QTcF) piteneminen, joka on määritelty > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla, missä QTcF = QT / 3√RR
9. Huonosti hallittu hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP) > 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) > 90 mmHg), verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta.
10. Anamneesissa jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta: sydämen angioplastia tai stentointi, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, oireinen perifeerinen verisuonisairaus, luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta. New Yorkin sydänliitto.
11. Aiempi verisuonihäiriö, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 12 kuukauden aikana.
12. Aiempi syvä laskimotromboosi (DVT), ellei sitä ole hoidettu riittävästi alhaisen molekyylipainon hepariinilla
13. Aiempi keuhkoembolia viimeisten 6 kuukauden aikana, ellei se ole stabiili, oireeton ja sitä on hoidettu pienimolekyylisellä hepariinilla vähintään 6 viikon ajan.
14. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi viimeisen 6 kuukauden aikana.
15. Vakava, parantumaton haava tai haava.
16. Todisteet aktiivisesta verenvuodosta tai verenvuotoalttiudesta; tai lääketieteellisesti merkittävä verenvuoto edellisten 30 päivän aikana.
17. Kaikki antikoagulaatiovaatimukset, paitsi pienimolekyylipainoinen hepariini.
18. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisten 3 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
19. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
20. Mikä tahansa positiivinen testi hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
21. Tunnettu sairaus (esim. ripuliin tai akuuttiin divertikuliittiin liittyvä tila), joka tutkijan mielestä lisäisi tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsisi turvallisuustulosten tulkintaa.
22. Suuri leikkaus (esim. nefrektomia) < 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
23. Syövän vastainen hoito < 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai palliatiivinen, fokaalinen sädehoito < 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
24. Samanaikainen CYP3A4-induktorien tai vahvojen CYP3A4-estäjien saaminen (katso liite 4, 14.4).
25. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa Standard of Care -aineen imeytymistä (esim. imeytymishäiriö, haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai ohutsuolen resektio).

26. Yliherkkyys standardille tai jollekin apuaineista aa) Potilaat, jotka on rokotettu elävällä rokotteella 2 viikkoa ennen TT:n aloittamista

    2. Fysikaalisten ja laboratoriotutkimusten tulokset

a. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) pienempi kuin LLN määritettynä kaikukardiografialla tai moniportaisella hankinnalla (MUGA). b. Mikä tahansa seuraavista laboratoriotutkimuksista: 2. Valkosolut < 2 000/mm3 3. Neutrofiilit < 1 500/mm3 4. Verihiutaleet < 100 000/mm3 5. AST tai ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, jos maksametastaaseja on) 6 . Kokonaisbilirubiini > 1,5 x normaaliarvo kirjoittanut Cockroft-

Gaultin kaava):

Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00

3. Allergiat ja haittavaikutukset

a) Aiempi vakava yliherkkyysreaktio jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle.

4. Muut poissulkemiskriteerit

a) Tutkittavat, jotka eivät ole päteviä ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen.