未治療および進行性非淡明細胞型 RCC におけるニボルマブ + イピリムマブと標準治療の無作為化第 II 相試験

包含基準:

1. 署名済みの書面によるインフォームド コンセント a) 被験者は、承認された書面によるインフォームド コンセント フォームに署名し、日付を記入する必要があります。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。

   b）被験者は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および研究のその他の要件に進んで従うことができなければなりません。

2. 標的集団 a) 実際の世界保健機関 (WHO) 分類によると、少なくとも 50% の非明細胞成分を含む非明細胞腎細胞癌 (nccRCC) の組織学的確認。

   b) 進行性 (根治手術または放射線療法に適さない) または転移性 (AJCC ステージ IV) nccRCC c) 全身状態: カルノフスキー (KPS) > 70% d) RECIST v 1.1 に従って測定可能な疾患で、英語の放射線レポートによって文書化されている e)腫瘍組織 (FFPE アーカイブまたは最近取得したもの) は、診断を確認するために入手可能であり、中央の病理学的レビュアー (表 6 を参照) に送信する必要があります。 (注: 穿刺吸引 (FNA) および骨転移のサンプルは提出を受け付けません)。

   f）すべてのリスクカテゴリーの患者が研究に適格です。 患者は、乳頭状または非乳頭状の非明細胞組織学および IMDC リスクスコアについて層別化されます 患者は、国際転移性 RCC データベースコンソーシアム（IMDC）基準に従って、登録時に良好なリスク状態、中程度のリスク状態、低いリスク状態に従って分類されます。 ＫＰＳは７０％に等しい ｉｉ． 診断から無作為化まで1年未満 iii。 ヘモグロビン＜正常下限（ＬＬＮ）未満 ｉｖ． 正常の上限（ＵＬＮ）より大きい補正カルシウム濃度 ｖ．ＵＬＮより大きい絶対好中球数 ｖｉ． ULN を超える血小板数 上記の要因のいずれも存在しない場合、被験者は良好なリスクのコホートにのみ適格です。

3. 年齢と生殖状態

   a) 18 歳以上の男性および女性 b) WOCBP は、治験薬の開始前 24 時間以内に血清または尿の妊娠検査 (最小感度 25 IU/L または HCG の同等単位) が陰性でなければなりません。

   c) 女性は授乳していてはならない d) WOCBP は、30 日間 (排卵周期の期間) に加えて治験薬が 5 回の半減期を経るのに必要な期間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最長で 25 日と 18 日です。 スニチニブの活性代謝物の最終半減期は最大 110 時間です。 その他の標準治療薬の終末半減期は、製品情報から導き出す必要があります。

   私。ニボルマブ + イピリムマブを受けるように無作為化された WOCBP は、治験薬の最後の投与後 23 週間 (30 日とニボルマブが 5 回の半減期を経るのに必要な時間) の間、妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります。

   ii.標準治療薬を受けるために無作為化されたWOCBPは、適切な方法を使用して8週間（30日と標準治療薬の活性代謝物が5回の半減期を経るのに必要な時間）妊娠を回避する必要があります。 90日間（精子ターンオーバーの期間）と治験薬が5回の半減期を経るのに必要な時間の間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最長で 25 日と 18 日です。 スニチニブの活性代謝物の最終半減期は最大 110 時間です。

   私。ニボルマブとイピリムマブの併用投与を受けるよう無作為に割り付けられ、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最後の投与後 31 週間 (90 日とニボルマブが 5 回の半減期を経るのに必要な時間) 避妊を継続する必要があります。

   ii.スニチニブを投与するよう無作為に割り付けられた性的に活発な男性および出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、治験薬の最後の投与後 16 週間 (90 日とスニチニブの活性代謝物が 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間) 避妊を継続する必要があります。 .

   f) 継続的に異性愛活動を行っていない無精子症の男性および WOCBP は、避妊要件を免除されます。 ただし、このセクションで説明されているように、妊娠検査を受けなければなりません。

   治験責任医師は、WOCBP および WOCBP と性的に活発な男性被験者に、妊娠予防の重要性と予期せぬ妊娠の影響について助言するものとします。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、失敗率が 1% 未満です。

   少なくとも、対象者は 2 つの避妊方法の使用に同意する必要があります。一方の方法は非常に効果的であり、もう一方の方法は非常に効果的であるか、効果が不確実であるかのいずれかです。

   効果の高い避妊方法

   • 殺精子剤を含む男性用コンドーム

   • WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによる経口避妊薬、膣リング、注射剤、インプラントおよび子宮内器具（IUD）の組み合わせを含むホルモン避妊法

   • 治験に参加する男性被験者の女性パートナーは、治験薬を受けないため、許容される避妊方法の 1 つとしてホルモンベースの避妊薬を使用する場合があります。

   • 非ホルモン性 IUD

   • 卵管結紮
   • 精管切除術

   • 完全な禁欲*

     • 完全な禁欲は、異性間性交の完全な回避として定義され、すべての治験薬の避妊の許容される形態です。 完全な禁欲を選択した被験者は、2 番目の避妊方法を使用する必要はありませんが、女性被験者は引き続き妊娠検査を受ける必要があります。 被験者が完全な禁欲をやめることを選択した場合に備えて、非常に効果的な避妊の許容可能な代替方法について話し合う必要があります。

   不確実な避妊方法

   • 殺精子剤入りのダイヤフラム

   • 殺精子剤入りの子宮頸管キャップ

   • 膣スポンジ

   • 殺精子剤不使用の男性用コンドーム

   • WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによるプロゲスチンのみの丸薬

   • 女性用コンドーム*。

   • 男性用と女性用のコンドームを一緒に使用してはいけません

   除外基準:

1. 対象疾患の例外

1. -全身性コルチコステロイドを必要とする活動性の脳転移。 MRI による脳のベースライン イメージングは​​、無作為化の 28 日以内に潜在的な中枢神経系 (CNS) 関与の臨床徴候を示す患者に必要です。

2. 明細胞成分が50%を超える腫瘍

   病歴と併発疾患

3. -血管内皮増殖因子（VEGF）またはVEGF受容体標的療法（スニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、チボザニブ、およびベバシズマブを含むがこれらに限定されない）による以前の全身治療、またはmTOR阻害剤またはサイトカインによる以前の治療。
4. -抗プログラム細胞死（PD）としての免疫チェックポイント阻害剤による以前の治療 PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA 4）抗体、またはその他T細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする抗体または薬物。
5. -既知または疑われる自己免疫疾患の活動中または最近の病歴、または全身性コルチコステロイド（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当）または免疫抑制薬を必要とする症候群の最近の病歴 外部トリガーがない場合に再発が予想されない症候群を除く. 白斑またはI型真性糖尿病または自己免疫性甲状腺炎による甲状腺機能低下症が残存していて、ホルモン補充のみを必要とする被験者は、登録が許可されています。
6. -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 治験薬の初回投与前の14日以内。 吸入ステロイドおよび副腎置換ステロイド用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
7. コントロールされていない副腎機能不全。
8. -進行中の症候性不整脈、制御されていない心房細動、または男性の場合は> 450ミリ秒、女性の場合は> 470ミリ秒として定義されるフリデリシア補正QT（QTcF）間隔の延長、QTcF = QT / 3√RR
9. 降圧療法にもかかわらず、コントロール不良の高血圧（収縮期血圧（SBP）> 150 mmHgまたは拡張期血圧（DBP）> 90 mmHgと定義）。
10. -登録から12か月以内の次の心血管疾患のいずれかの病歴：心臓血管形成術またはステント留置術、心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植手術、症候性末梢血管疾患、クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全。ニューヨーク心臓協会。
11. -過去12か月以内の一過性脳虚血発作を含む脳血管障害の病歴。
12. -低分子量ヘパリンで適切に治療しない限り、深部静脈血栓症（DVT）の病歴
13. -過去6か月以内の肺塞栓症の病歴 安定していない限り、無症候性であり、少なくとも6週間低分子量ヘパリンで治療されています。
14. -過去6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
15. 深刻な、治癒していない傷または潰瘍。
16. 活発な出血または出血感受性の証拠;または過去30日以内の医学的に重大な出血。
17. 低分子量ヘパリンを除く、抗凝固のためのすべての要件。
18. -基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながんを除いて、過去3年以内に活動した以前の悪性腫瘍。
19. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性となった既知の病歴。
20. -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの陽性検査。
21. -既知の病状（例、下痢または急性憩室炎に関連する状態） 治験責任医師の意見では、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増加させるか、安全性の結果の解釈を妨げます。
22. -主要な手術（例、腎摘出術）が治験薬の初回投与の28日前未満。
23. -治験薬の初回投与の28日前未満の抗がん療法、または治験薬の初回投与の14日前未満の緩和的局所放射線療法。
24. -併用CYP3A4誘導剤または強力なCYP3A4阻害剤を投与されている（付録4、14.4を参照）。
25. 標準治療薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能障害または胃腸疾患（例えば、吸収不良障害、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または小腸切除）。

26. -標準治療またはいずれかの賦形剤に対する過敏症 aa) CT開始の2週間前に生ワクチンを接種された患者

    2.物理的および実験室試験の所見

a. -心エコー検査またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンで評価された左室駆出率（LVEF）がLLN未満。 b. 以下の臨床検査所見のいずれか： 2. WBC < 2,000/mm3 3. 好中球 < 1,500/mm3 4. 血小板 < 100,000/mm3 5. AST または ALT > 3 x ULN (肝転移が存在する場合は > 5 x ULN) 6 . 総ビリルビン > 1.5 x ULN (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満のギルバート症候群の被験者を除く) 7. 血清クレアチニン > 2.5 x 正常上限 (ULN) またはクレアチニンクリアランス < 20 mL/分 (測定または計算コックロフトによる

ゴルト式):

女性 CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL) 男性 CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00

3. アレルギーと薬の副作用

a）モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。

4. その他の除外基準

a) インフォームドコンセントを理解して署名する能力がない被験者。