Рандомизированное исследование фазы II комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб в сравнении со стандартом лечения нелеченного и распространенного несветлоклеточного ПКР

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие a) Субъекты должны были подписать и датировать утвержденную форму письменного информированного согласия в соответствии с Институциональным контрольным советом (IRB) и в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.

   b) Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

2. Целевая популяция а) Гистологическое подтверждение несветлоклеточного почечно-клеточного рака (нзПКР) с не менее чем 50% несветлоклеточного компонента в соответствии с действующей классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

   b) Прогрессирующий (не поддающийся лечебной хирургии или лучевой терапии) или метастатический (AJCC, стадия IV) nccRCC c) Общий статус: Karnofsky (KPS)> 70% d) Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v 1.1, документированное рентгенологическим отчетом на английском языке e) Опухолевая ткань (из архива FFPE или недавнее приобретение) должна быть доступна и отправлена ​​центральному патологоанатому (см. Таблицу 6) для подтверждения диагноза. (Примечание: тонкоигольная аспирация (FNA) и образцы костных метастазов не принимаются для подачи).

   f) Пациенты со всеми категориями риска будут иметь право на участие в исследовании. Пациенты будут разделены на папиллярную или непапиллярную гистологию несветлых клеток и шкалу риска IMDC. Пациенты будут классифицированы в соответствии с благоприятным, промежуточным или плохим статусом риска при регистрации в соответствии с критериями Международного консорциума базы данных метастатических ПКР (IMDC): i. KPS равен 70% ii. < 1 года от постановки диагноза до рандомизации iii. Гемоглобин < нижнего предела нормы (LLN) iv. Скорректированная концентрация кальция выше верхней границы нормы (ВГН) v. Абсолютное количество нейтрофилов выше ВГН vi. Количество тромбоцитов выше ВГН. Если ни один из вышеперечисленных факторов отсутствует, субъекты подходят только для когорты благоприятного риска, при наличии 1-2 факторов субъекты классифицируются как средний риск и > 3 факторов как низкий риск.

3. Возраст и репродуктивный статус

   a) Мужчины и женщины старше 18 лет. b) WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.

   c) Женщины не должны кормить грудью d) WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение 30 дней (продолжительность овуляторного цикла) плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти периодов полураспада. Конечный период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Конечный период полувыведения активного метаболита сунитиниба составляет до 110 часов. Конечный период полураспада других агентов Standard of Care должен быть получен из информации о продукте.

   я. WOCBP, рандомизированные для получения ниволумаба + ипилимумаба, должны использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.

   II. WOCBP, рандомизированные для получения агента Standard of Care, должны использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 8 недель (30 дней плюс время, необходимое для того, чтобы активный метаболит агента Standard of Care прошел пять периодов полураспада) e) мужчины, которые ведут половую жизнь активны с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение 90 дней (длительность оборота спермы) плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел пять периодов полураспада. Терминальный период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Конечный период полувыведения активного метаболита сунитиниба составляет до 110 часов.

   я. Мужчины, рандомизированные для получения ниволумаба в сочетании с ипилимумабом, которые ведут активную половую жизнь с WOCBP, должны продолжать контрацепцию в течение 31 недели (90 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.

   II. Сексуально активные мужчины, рандомизированные для получения сунитиниба, и женщины детородного возраста (WOCBP) должны продолжать контрацепцию в течение 16 недель (90 дней плюс время, необходимое для того, чтобы активный метаболит сунитиниба прошел пять периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата. .

   f) Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований в отношении контрацепции. Однако они все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

   Исследователи должны консультировать женщин-женщин и мужчин, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет менее 1% при постоянном и правильном использовании.

   Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, причем один метод должен быть высокоэффективным, а другой — либо высокоэффективным, либо сомнительно эффективным, как указано ниже:

   ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

   • Мужские презервативы со спермицидом

   • Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные спирали (ВМС) у субъекта WOCBP или партнера мужчины WOCBP.

   • Партнерши мужчин, участвующих в исследовании, могут использовать противозачаточные средства на основе гормонов в качестве одного из приемлемых методов контрацепции, поскольку они не будут получать исследуемый препарат.

   • Негормональные ВМС

   • Перевязка маточных труб
   • Вазэктомия

   • Полное воздержание*

     • Полное воздержание определяется как полное избегание гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов. Субъектам, выбравшим полное воздержание, не требуется использовать второй метод контрацепции, но субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

   НЕОПРЕДЕЛЕННЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

   • Диафрагма со спермицидом

   • Цервикальный колпачок со спермицидом

   • Вагинальная губка

   • Мужской презерватив без спермицида

   • Таблетки, содержащие только прогестин, от субъекта WOCBP или партнера мужчины WOCBP

   • Женский презерватив*.

   • Нельзя использовать мужской и женский презерватив вместе

   Критерий исключения:

1. Исключения целевых заболеваний

1. Любые активные метастазы в головной мозг, требующие системных кортикостероидов. Базовая визуализация головного мозга с помощью МРТ требуется у пациентов с клиническими признаками потенциального поражения центральной нервной системы (ЦНС) в течение 28 дней до рандомизации.

2. Опухоли со светлоклеточным компонентом > 50%

   История болезни и сопутствующие заболевания

3. Предшествующее системное лечение фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) или таргетной терапией рецептора VEGF (включая, помимо прочего, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, тивозаниб и бевацизумаб) или предшествующее лечение ингибитором mTOR или цитокинами.
4. Предшествующее лечение ингибитором иммунных контрольных точек в виде антител против запрограммированной гибели клеток (PD) PD-1, антител против PD-L1, анти-PD-L2, против цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA 4), или любого другого антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
5. Любой активный или недавний анамнез известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания или недавний анамнез синдрома, требующего системных кортикостероидов (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или иммунодепрессантов, за исключением синдромов, повторение которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера. . К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа или остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующие только замены гормонов.
6. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные стероиды и заместительная терапия стероидами в дозах > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
7. Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность.
8. Продолжающиеся симптоматические сердечные аритмии, неконтролируемая фибрилляция предсердий или удлинение скорректированного по Фридериции интервала QT (QTcF), определяемого как > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин, где QTcF = QT / 3√RR
9. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление (САД) > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст.), несмотря на антигипертензивную терапию.
10. История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 12 месяцев после регистрации: ангиопластика или стентирование сердца, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, симптоматическое заболевание периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность класса III или IV, как определено Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.
11. История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку в течение последних 12 месяцев.
12. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) в анамнезе, если не проводится адекватное лечение низкомолекулярным гепарином.
13. Легочная эмболия в анамнезе в течение последних 6 месяцев, если только она не стабильна, бессимптомна и лечится низкомолекулярным гепарином в течение не менее 6 недель.
14. Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение последних 6 месяцев.
15. Серьезная незаживающая рана или язва.
16. Свидетельства активного кровотечения или предрасположенности к кровотечениям; или значимое с медицинской точки зрения кровотечение в течение предшествующих 30 дней.
17. Любые требования к антикоагулянтам, за исключением низкомолекулярного гепарина.
18. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
19. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
20. Любой положительный тест на вирус гепатита В или гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
21. Известное заболевание (например, состояние, связанное с диареей или острым дивертикулитом), которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов по безопасности.
22. Обширное хирургическое вмешательство (например, нефрэктомия) менее чем за 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
23. Противораковая терапия <28 дней до первой дозы исследуемого препарата или паллиативная, фокальная лучевая терапия <14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
24. Прием сопутствующих индукторов CYP3A4 или сильных ингибиторов CYP3A4 (см. Приложение 4, 14.4).
25. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание стандартного препарата (например, нарушение всасывания, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или резекция тонкой кишки).

26. Повышенная чувствительность к Стандарту лечения или любому из вспомогательных веществ аа) Пациенты, вакцинированные живой вакциной за 2 недели до начала КИ

    2. Результаты физических и лабораторных испытаний

а. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше, чем НГН по оценке с помощью эхокардиографии или многоканального сканирования (MUGA). б. Любой из следующих результатов лабораторных исследований: 2. Лейкоциты < 2000/мм3 3. Нейтрофилы < 1500/мм3 4. Тромбоциты < 100 000/мм3 5. АСТ или АЛТ > 3 х ВГН (> 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени) 6 . Общий билирубин > 1,5 x ВГН (за исключением лиц с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл) Кокрофт-

Формула Голта):

CrCl у женщин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 0,85 72 x креатинин сыворотки в мг/дл CrCl у мужчин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 1,00

3. Аллергии и побочные реакции на лекарства

а) Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.

4. Другие критерии исключения

а) Субъекты, которые не в состоянии понять и подписать информированное согласие.