Randomizowane badanie fazy II produktu Nivolumab Plus Ipilimumab w porównaniu ze standardowym postępowaniem w nieleczonym i zaawansowanym raku niejasnokomórkowym RCC

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda na piśmie a) Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z Institutional Review Board (IRB) oraz zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.

   b) Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

2. Populacja docelowa a) Potwierdzenie histologiczne niejasnokomórkowego raka nerkowokomórkowego (nccRCC) z co najmniej 50% składnika niejasnokomórkowego zgodnie z aktualną klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

   b) Zaawansowany (niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii) lub z przerzutami (AJCC Stopień IV) nccRCC c) Stan sprawności: Karnofsky'ego (KPS) > 70% d) Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v 1.1 udokumentowana angielskim raportem radiologicznym e) Tkanka guza (archiwum FFPE lub niedawno nabyta) musi być dostępna i przesłana do centralnego recenzenta patologicznego (patrz Tabela 6) w celu potwierdzenia diagnozy. (Uwaga: próbki aspiracyjne cienkoigłowe (FNA) i przerzuty do kości nie są akceptowane do przedłożenia).

   f) Pacjenci ze wszystkimi kategoriami ryzyka będą kwalifikować się do badania. Pacjenci zostaną podzieleni na straty w histologii brodawkowatych lub niebrodawkowatych komórek niejasnokomórkowych oraz punktacji ryzyka IMDC. Pacjenci zostaną podzieleni na kategorie zgodnie z korzystnym, pośrednim lub złym statusem ryzyka podczas rejestracji, zgodnie z kryteriami konsorcjum International Metastatic RCC Database (IMDC): i. KPS równy 70% ii. < 1 rok od diagnozy do randomizacji iii. Hemoglobina < niż dolna granica normy (DGN) iv. Skorygowane stężenie wapnia większe niż górna granica normy (GGN) v. Bezwzględna liczba neutrofili większa niż GGN vi. Liczba płytek krwi większa niż ULN Jeśli żaden z powyższych czynników nie występuje, osoby kwalifikują się tylko do kohorty korzystnego ryzyka, jeśli obecne są 1-2 czynniki, osoby klasyfikuje się jako średnie ryzyko, a > 3 czynniki jako małe ryzyko.

3. Wiek i status reprodukcyjny

   a) Mężczyźni i kobiety > 18 lat b) WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

   c) Kobiety nie mogą karmić piersią d) WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie się do instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć okresów półtrwania. Końcowe okresy półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynoszą odpowiednio do 25 i 18 dni. Końcowy okres półtrwania aktywnego metabolitu sunitynibu wynosi do 110 godzin. Końcowy okres półtrwania innych środków Standard of Care należy określić na podstawie informacji o produkcie.

   I. WOCBP zrandomizowany do grupy otrzymującej niwolumab + ipilimumab powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku.

   II. WOCBP zrandomizowany do grupy otrzymującej środek Standard of Care powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 8 tygodni (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania aktywnego metabolitu środka Standard of Care) e) Mężczyźni, którzy są seksualnie aktywny z WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres 90 dni (czas obrotu plemników) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć okresów półtrwania. Końcowy okres półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynosi odpowiednio do 25 dni i 18 dni. Końcowy okres półtrwania aktywnego metabolitu sunitynibu wynosi do 110 godzin.

   I. Mężczyźni przydzieleni losowo do grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem, aktywni seksualnie z WOCBP, muszą kontynuować antykoncepcję przez 31 tygodni (90 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   II. Mężczyźni przydzieleni losowo do grupy otrzymującej sunitynib, którzy są aktywni seksualnie, oraz kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą kontynuować antykoncepcję przez 16 tygodni (90 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania aktywnego metabolitu sunitynibu) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku .

   f) Samce z azoospermią i WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

   Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP na temat znaczenia zapobiegania ciąży i implikacji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.

   Osoby badane muszą wyrazić zgodę co najmniej na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest wysoce skuteczna, a druga wysoce skuteczna lub niepewna skuteczności, jak podano poniżej:

   WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI

   • Prezerwatywy dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym

   • Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, zastrzyki, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) stosowane przez uczestnika WOCBP lub partnera WOCBP pacjenta płci męskiej

   • Partnerki mężczyzn biorących udział w badaniu mogą stosować hormonalne środki antykoncepcyjne jako jedną z dopuszczalnych metod antykoncepcji, ponieważ nie będą otrzymywać badanego leku

   • Niehormonalne wkładki domaciczne

   • Podwiązanie jajowodów
   • Wazektomia

   • Całkowita abstynencja*

     • Całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest dopuszczalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków. Osoby, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, nie muszą stosować drugiej metody antykoncepcji, ale kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji.

   NIEPEWNE METODY ANTYKONCEPCYJNE

   • Membrana ze środkiem plemnikobójczym

   • Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym

   • Gąbka dopochwowa

   • Męska prezerwatywa bez środka plemnikobójczego

   • Pigułki zawierające wyłącznie progestagen przez uczestnika WOCBP lub jego partnera WOCBP

   • Żeńska prezerwatywa*.

   • Nie wolno używać razem prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet

   Kryteria wyłączenia:

1. Wyjątki od chorób docelowych

1. Wszelkie aktywne przerzuty do mózgu wymagające ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Wyjściowe obrazowanie mózgu za pomocą MRI jest wymagane u pacjentów z klinicznymi objawami potencjalnego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ciągu 28 dni przed randomizacją.

2. Nowotwory ze składową jasnokomórkową > 50%

   Historia medyczna i choroby współistniejące

3. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) lub terapią ukierunkowaną na receptor VEGF (w tym między innymi sunitynibem, pazopanibem, aksytynibem, tiwozanibem i bewacyzumabem) lub wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR lub cytokinami.
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego jako przeciwciałem przeciw programowanej śmierci komórki (PD)PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, przeciw białku 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA 4) lub jakimkolwiek innym przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
5. Jakakolwiek czynna lub niedawno przebyta znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub niedawno przebyty zespół wymagający ogólnoustrojowych kortykosteroidów (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem zespołów, których nawrotu nie należy się spodziewać bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego . Pacjenci z bielactwem lub cukrzycą typu I lub resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, mogą się zapisać.
6. Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Steroidy wziewne i kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
7. Niekontrolowana niedoczynność kory nadnerczy.
8. Utrzymujące się objawowe zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane migotanie przedsionków lub wydłużenie odstępu QT skorygowanego metodą Fridericii (QTcF) zdefiniowane jako > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet, gdzie QTcF = QT / 3√RR
9. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 90 mmHg) pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego.
10. Występowanie któregokolwiek z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania: angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, objawowa choroba naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zdefiniowana przez Stowarzyszenie Serca w Nowym Jorku.
11. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
12. Historia zakrzepicy żył głębokich (DVT), chyba że jest odpowiednio leczona heparyną drobnocząsteczkową
13. Historia zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, chyba że stabilna, bezobjawowa i leczona heparyną drobnocząsteczkową przez co najmniej 6 tygodni.
14. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
15. Poważna, niegojąca się rana lub wrzód.
16. Dowody aktywnego krwawienia lub podatności na krwawienia; lub medycznie istotnego krwotoku w ciągu ostatnich 30 dni.
17. Wszelkie wymagania dotyczące antykoagulacji, z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej.
18. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
19. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
20. Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
21. Znany stan chorobowy (np. stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków), który w opinii badacza zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem badanego leku lub zakłóciłby interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa.
22. Poważna operacja (np. nefrektomia) < 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
23. Terapia przeciwnowotworowa < 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub paliatywna radioterapia ogniskowa < 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
24. Jednoczesne przyjmowanie induktorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz Załącznik 4, 14.4).
25. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie środka Standard of Care (np. zaburzenie wchłaniania, choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub resekcja jelita cienkiego).

26. Nadwrażliwość na Standard of Care lub na którąkolwiek substancję pomocniczą aa) Pacjenci zaszczepieni żywą szczepionką 2 tygodnie przed rozpoczęciem CT

    2. Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

A. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza niż DGN, oceniana za pomocą echokardiografii lub wielobramkowej akwizycji (MUGA). B. Którykolwiek z następujących wyników badań laboratoryjnych: 2. WBC < 2000/mm3 3. Neutrofile <1500/mm3 4. Płytki krwi <100 000/mm3 5. AspAT lub AlAT > 3 x GGN (>5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby) 6 . Bilirubina całkowita > 1,5 x ULN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl) 7. Stężenie kreatyniny w surowicy > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny < 20 ml/min (zmierzony lub obliczony przez Cockroft-

Formuła Gaulta):

CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL CrCl u mężczyzn = (140 – wiek w latach) x masa w kg x 1,00

3. Alergie i niepożądane reakcje na leki

a) Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.

4. Inne kryteria wykluczenia

a) Osoby, które nie są w stanie zrozumieć i podpisać świadomej zgody.