Randomisierte Phase-II-Studie zu Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zum Behandlungsstandard bei unbehandeltem und fortgeschrittenem nicht-klarzelligem RCC

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung a) Die Probanden müssen eine genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß dem Institutional Review Board (IRB) und in Übereinstimmung mit den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.

   b) Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

2. Zielpopulation a) Histologische Bestätigung eines nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms (nccRCC) mit mindestens 50 % nicht-klarzelliger Komponente gemäß der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

   b) Fortgeschritten (nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie geeignet) oder metastasiert (AJCC-Stadium IV) nccRCC c) Leistungsstatus: Karnofsky (KPS) > 70 % d) Messbare Erkrankung gemäß RECIST v 1.1, dokumentiert durch einen englischen Radiologiebericht e) Tumorgewebe (FFPE-Archiv oder kürzlich erworben) muss verfügbar sein und an den zentralen pathologischen Gutachter (siehe Tabelle 6) gesendet werden, um die Diagnose zu bestätigen. (Hinweis: Proben von Feinnadelaspirationen (FNA) und Knochenmetastasen können nicht eingereicht werden).

   f) Patienten mit allen Risikokategorien kommen für die Studie infrage. Patienten werden nach papillärer oder nicht-papillärer, nicht-klarzelliger Histologie und IMDC-Risiko-Score stratifiziert. KPS gleich 70 % ii. < 1 Jahr von der Diagnose bis zur Randomisierung iii. Hämoglobin < als die untere Grenze des Normalwerts (LLN) iv. Korrigierte Kalziumkonzentration größer als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) v. Absolute Neutrophilenzahl größer als die ULN vi. Thrombozytenzahl größer als die ULN Wenn keiner der oben genannten Faktoren vorliegt, kommen die Probanden nur für die Kohorte mit günstigem Risiko in Frage, wenn 1–2 Faktoren vorhanden sind, werden die Probanden als mittleres Risiko und > 3 Faktoren als geringes Risiko eingestuft.

3. Alter und Fortpflanzungsstatus

   a) Männer und Frauen, > 18 Jahre b) WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten HCG) aufweisen.

   c) Frauen dürfen nicht stillen. d) WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für einen Zeitraum von 30 Tagen (Dauer des Ovulationszyklus) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft. Die terminalen Halbwertszeiten von Nivolumab und Ipilimumab betragen bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Sunitinib beträgt bis zu 110 Stunden. Die terminale Halbwertszeit anderer Standard-of-Care-Mittel muss den Produktinformationen entnommen werden.

   ich. WOCBP, die für Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden, sollten eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.

   ii. WOCBP, die für den Erhalt des Standard-of-Care-Mittels randomisiert wurden, sollten eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 8 Wochen zu vermeiden (30 Tage plus die Zeit, die erforderlich ist, damit der aktive Metabolit des Standard-of-Care-Mittels fünf Halbwertszeiten durchläuft). e) Männer, die sexuell aktiv sind die mit WOCBP aktiv sind, müssen sich bereit erklären, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für einen Zeitraum von 90 Tagen (Dauer des Spermienumsatzes) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft. Die terminalen Halbwertszeiten von Nivolumab und Ipilimumab betragen bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Sunitinib beträgt bis zu 110 Stunden.

   ich. Männer, die randomisiert Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten und sexuell aktiv mit WOCBP sind, müssen die Empfängnisverhütung für 31 Wochen (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen.

   ii. Männer, die randomisiert Sunitinib erhalten und sexuell aktiv sind, und Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen die Empfängnisverhütung für 16 Wochen (90 Tage plus die Zeit, die erforderlich ist, damit der aktive Metabolit von Sunitinib fünf Halbwertszeiten durchläuft) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen .

   f) Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

   Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsprävention und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 %.

   Die Probanden müssen mindestens der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder unsicher wirksam ist, wie unten aufgeführt:

   HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN

   • Kondome für Männer mit Spermizid

   • Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) durch die WOCBP-Probandin oder den WOCBP-Partner der männlichen Probandin

   • Partnerinnen männlicher Probanden, die an der Studie teilnehmen, können hormonbasierte Kontrazeptiva als eine der akzeptablen Verhütungsmethoden verwenden, da sie kein Studienmedikament erhalten werden

   • Nichthormonelle Spiralen

   • Ligatur der Eileiter
   • Vasektomie

   • Vollständige Abstinenz*

     • Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Personen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, aber weibliche Personen müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass die Patientin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet.

   UNSICHERE VERHÜTUNGSMETHODEN

   • Diaphragma mit Spermizid

   • Portiokappe mit Spermizid

   • Vaginaler Schwamm

   • Kondom für Männer ohne Spermizid

   • Pillen nur mit Progestin durch den WOCBP-Probanden oder den WOCBP-Partner des männlichen Probanden

   • Kondom für die Frau*.

   • Kondome für Männer und Frauen dürfen nicht zusammen verwendet werden

   Ausschlusskriterien:

1. Ausnahmen von Zielkrankheiten

1. Alle aktiven Hirnmetastasen, die systemische Kortikosteroide erfordern. Bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer potenziellen Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ist eine Baseline-Bildgebung des Gehirns durch MRT erforderlich.

2. Tumoren mit einem Klarzellanteil von > 50 %

   Anamnese und Begleiterkrankungen

3. Vorherige systemische Behandlung mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder einer VEGF-Rezeptor-gerichteten Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib und Bevacizumab) oder vorherige Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor oder Zytokinen.
4. Vorherige Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor als Anti-Programmierter Zelltod (PD)PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA 4) Antikörper oder irgendein anderer Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
5. Jede aktive oder kürzlich aufgetretene bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder kürzlich aufgetretenes Syndrom, das systemische Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Syndromen, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten . Probanden mit Vitiligo oder Typ-I-Diabetes mellitus oder verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordern, dürfen sich anmelden.
6. Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
7. Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz.
8. Anhaltende symptomatische Herzrhythmusstörungen, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder Verlängerung des Fridericia-korrigierten QT-Intervalls (QTcF), definiert als > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen, wobei QTcF = QT / 3√RR
9. Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von > 90 mmHg) trotz antihypertensiver Therapie.
10. Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung: Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie durch definiert New Yorker Herzvereinigung.
11. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate.
12. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose (TVT), es sei denn, sie wurde angemessen mit niedermolekularem Heparin behandelt
13. Vorgeschichte einer Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate, es sei denn, sie ist stabil, asymptomatisch und wurde mindestens 6 Wochen lang mit niedermolekularem Heparin behandelt.
14. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb der letzten 6 Monate.
15. Schwere, nicht heilende Wunde oder Geschwür.
16. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsanfälligkeit; oder medizinisch signifikante Blutung innerhalb der letzten 30 Tage.
17. Jeglicher Bedarf an Antikoagulation, mit Ausnahme von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht.
18. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
19. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
20. Jeder positive Test auf das Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
21. Bekannter medizinischer Zustand (z. B. ein Zustand im Zusammenhang mit Durchfall oder akuter Divertikulitis), der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde.
22. Größere Operation (z. B. Nephrektomie) < 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
23. Krebstherapie < 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder palliative, fokale Strahlentherapie < 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
24. Gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-Induktoren oder starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Anhang 4, 14.4).
25. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption des Standard-of-Care-Mittels erheblich verändern kann (z. B. malabsorptive Störung, ulzerative Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Dünndarmresektion).

26. Überempfindlichkeit gegen den Standard of Care oder einen der sonstigen Bestandteile aa) Patienten, die 2 Wochen vor Beginn der CT mit einem Lebendimpfstoff geimpft wurden

    2. Physische und Labortestbefunde

A. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) kleiner als die LLN, wie durch Echokardiographie oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan beurteilt. B. Einer der folgenden Labortestergebnisse: 2. WBC < 2.000/mm3 3. Neutrophile < 1.500/mm3 4. Thrombozyten < 100.000/mm3 5. AST oder ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) 6 . Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können) von Cockroft-

Gault-Formel):

CrCl weiblich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serumkreatinin in mg/dL CrCl männlich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00

3. Allergien und Nebenwirkungen

a) Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper.

4. Andere Ausschlusskriterien

a) Probanden, die nicht in der Lage sind, die Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.