Randomiseret fase II-undersøgelse af Nivolumab Plus Ipilimumab vs. Standard of Care i ubehandlet og avanceret ikke-clear cell RCC

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke a) Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i henhold til Institutional Review Board (IRB) og i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.

   b) Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav til undersøgelsen.

2. Målpopulation a) Histologisk bekræftelse af ikke-klarcellet nyrecellecarcinom (nccRCC) med mindst 50 % ikke-klar cellekomponent i henhold til den aktuelle klassifikation af Verdenssundhedsorganisationen (WHO).

   b) Avanceret (ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (AJCC Stage IV) nccRCC c) Ydeevnestatus: Karnofsky (KPS) > 70 % d) Målbar sygdom i henhold til RECIST v 1.1 dokumenteret af en engelsk radiologirapport e) Tumorvæv (FFPE-arkiv eller nyligt erhvervet) skal være tilgængeligt og sendes til den centrale patologiske anmelder (se tabel 6) for at bekræfte diagnosen. (Bemærk: Fine Needle Aspiration (FNA) og knoglemetastaseprøver er ikke acceptable til indsendelse).

   f) Patienter med alle risikokategorier vil være kvalificerede til undersøgelsen. Patienter vil blive stratificeret for papillær eller ikke-papillær non-clear cell histologi og IMDC risikoscore. Patienter vil blive kategoriseret i henhold til gunstig versus mellemliggende versus dårlig risikostatus ved registrering i henhold til International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kriterier: i. KPS lig med 70% ii. < 1 år fra diagnose til randomisering iii. Hæmoglobin < end den nedre normalgrænse (LLN) iv. Korrigeret calciumkoncentration større end den øvre grænse for normal (ULN) v. Absolut neutrofiltal større end ULN vi. Trombocyttal større end ULN Hvis ingen af ​​ovenstående faktorer er til stede, er forsøgspersonerne kun kvalificerede til kohorten med gunstig risiko, hvis 1-2 faktorer er til stede, kategoriseres forsøgspersoner som mellemrisiko og > 3 faktorer som lav risiko.

3. Alder og reproduktiv status

   a) Mænd og kvinder, > 18 år b) WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.

   c) Kvinder må ikke amme d) WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklussen) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår fem halveringstider. De terminale halveringstider for Nivolumab og Ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. Den terminale halveringstid af den aktive metabolit af Sunitinib er op til 110 timer. Den terminale halveringstid for andre Standard of Care-midler skal udledes af produktinformationen.

   jeg. WOCBP randomiseret til at modtage Nivolumab + Ipilimumab bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger (30 dage plus den tid, det tager for Nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.

   ii. WOCBP, der er randomiseret til at modtage Standard of Care-midlet, bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 8 uger (30 dage plus den tid, det tager for den aktive metabolit af Standard of Care-midlet at gennemgå fem halveringstider) e) Mænd, der er seksuelt aktiv med WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 90 dage (varigheden af ​​sæd-omsætning) plus den tid, det kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår fem halveringstider. Den terminale halveringstid for Nivolumab og Ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. Den terminale halveringstid af den aktive metabolit af Sunitinib er op til 110 timer.

   jeg. Mænd, der er randomiseret til at modtage Nivolumab kombineret med Ipilimumab, som er seksuelt aktive med WOCBP, skal fortsætte prævention i 31 uger (90 dage plus den tid, det tager for Nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.

   ii. Mænd, der er randomiseret til at modtage Sunitinib, som er seksuelt aktive, og kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal fortsætte prævention i 16 uger (90 dage plus den tid, det tager for den aktive metabolit af Sunitinib at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet .

   f) Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. De skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.

   Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af en uventet graviditet. Undersøgere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder. Meget effektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 %, når de anvendes konsekvent og korrekt.

   Som minimum skal forsøgspersoner acceptere at bruge to præventionsmetoder, hvor den ene metode er yderst effektiv, og den anden metode er enten yderst effektiv eller usikker effektiv som angivet nedenfor:

   MEGET EFFEKTIVE PRÆVNINGSMETODER

   • Mandlige kondomer med spermicid

   • Hormonelle præventionsmetoder, herunder kombinerede p-piller, vaginal ring, injicerbare midler, implantater og intrauterine anordninger (IUD'er) af WOCBP-person eller mandlige forsøgspersons WOCBP-partner

   • Kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, kan bruge hormonbaserede præventionsmidler som en af ​​de acceptable præventionsmetoder, da de ikke vil modtage undersøgelsesmedicin

   • Ikke-hormonelle spiraler

   • Tubal ligering
   • Vasektomi

   • Fuldstændig afholdenhed*

     • Fuldstændig afholdenhed er defineret som fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje og er en acceptabel form for prævention for alle undersøgelseslægemidler. Forsøgspersoner, der vælger fuldstændig afholdenhed, er ikke forpligtet til at bruge en anden præventionsmetode, men kvindelige forsøgspersoner skal fortsat have graviditetstest. Acceptable alternative metoder til højeffektiv prævention skal diskuteres i tilfælde af, at forsøgspersonen vælger at give afkald på fuldstændig afholdenhed.

   USIKRE PRÆVÆNINGSMETODER

   • Membran med spermicid

   • Cervikal hætte med spermicid

   • Vaginalsvamp

   • Mandligt kondom uden sæddræbende middel

   • Progestin-piller af WOCBP-person eller mandlige forsøgspersons WOCBP-partner

   • Kvindekondom*.

   • Et kondom til mænd og kvinder må ikke bruges sammen

   Ekskluderingskriterier:

1. Undtagelser for målsygdomme

1. Alle aktive hjernemetastaser, der kræver systemiske kortikosteroider. Baseline-billeddannelse af hjernen ved MR er påkrævet hos patienter med kliniske tegn på potentiel involvering af centralnervesystemet (CNS) inden for 28 dage før randomisering.

2. Tumorer med en klarcellet komponent på > 50 %

   Sygehistorie og samtidige sygdomme

3. Forudgående systemisk behandling med vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller VEGF-receptor-målrettet behandling (herunder, men ikke begrænset til, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib og Bevacizumab) eller forudgående behandling med en mTOR-hæmmer eller cytokiner.
4. Forudgående behandling med en immun checkpoint-hæmmer som anti-programmeret celledød (PD)PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticytotoksisk T-lymfocyt-associeret Protein 4 (CTLA 4) antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje.
5. Enhver aktiv eller nylig historie med en kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller nyere historie med et syndrom, der krævede systemiske kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller immunsuppressiv medicin med undtagelse af syndromer, som ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger . Forsøgspersoner med vitiligo eller type I diabetes mellitus eller resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, som kun kræver hormonsubstitution, har tilladelse til at tilmelde sig.
6. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
7. Ukontrolleret binyrebarkinsufficiens.
8. Igangværende symptomatiske hjerterytmeforstyrrelser, ukontrolleret atrieflimren eller forlængelse af Fridericia-korrigeret QT (QTcF)-interval defineret som > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder, hvor QTcF = QT / 3√RR
9. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk (SBP) på > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på > 90 mmHg), trods antihypertensiv behandling.
10. Anamnese med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for 12 måneder efter tilmelding: hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie by-pass transplantatkirurgi, symptomatisk perifer vaskulær sygdom, klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, som defineret af New York Heart Association.
11. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 12 måneder.
12. Anamnese med dyb venetrombose (DVT), medmindre den er tilstrækkeligt behandlet med lavmolekylært heparin
13. Anamnese med lungeemboli inden for de seneste 6 måneder, medmindre stabil, asymptomatisk og behandlet med lavmolekylært heparin i mindst 6 uger.
14. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for de seneste 6 måneder.
15. Alvorligt, ikke-helende sår eller sår.
16. Bevis på aktiv blødning eller blødningsfølsomhed; eller medicinsk signifikant blødning inden for de foregående 30 dage.
17. Ethvert krav til anti-koagulation, undtagen for lavmolekylært heparin.
18. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
19. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
20. Enhver positiv test for hepatitis B eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion.
21. Kendt medicinsk tilstand (f.eks. en tilstand forbundet med diarré eller akut divertikulitis), som efter investigatorens mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater.
22. Større operation (f.eks. nefrektomi) < 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
23. Anticancerbehandling < 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller palliativ, fokal strålebehandling < 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
24. Samtidig modtagelse af CYP3A4-inducere eller stærke CYP3A4-hæmmere (se bilag 4, 14.4).
25. Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​Standard of Care-midlet signifikant (f.eks. malabsorptiv lidelse, ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller tyndtarmsresektion).

26. Overfølsomhed over for Standard of Care eller et eller flere af hjælpestofferne aa) Patienter, der blev vaccineret med en levende vaccine 2 uger før starten af ​​CT

    2. Fysiske og laboratorietestresultater

en. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end LLN som vurderet ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) scanning. b. Enhver af følgende laboratorietestfund: 2. WBC < 2.000/mm3 3. Neutrofiler < 1.500/mm3 4. Blodplader < 100.000/mm3 5. ASAT eller ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede) 6 . Total bilirubin > 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL) 7. Serumkreatinin > 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance < 20 ml/min (målt eller beregnet af Cockroft-

Gault formel):

Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Mand CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00

3. Allergier og bivirkninger

a) Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.

4. Andre udelukkelseskriterier

a) Emner, der er inkompetente til at forstå og underskrive det informerede samtykke.