Estudo Randomizado de Fase II de Nivolumab Mais Ipilimumab vs. Padrão de Tratamento em CCR de Células Não Claras Não Tratado e Avançado

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado a) Os participantes devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado por escrito de acordo com o Conselho de Revisão Institucional (IRB) e de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito.

   b) Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.

2. População-alvo a) Confirmação histológica de carcinoma renal de células não claras (nccRCC) com pelo menos 50% de componente de células não claras de acordo com a classificação atual da Organização Mundial da Saúde (OMS).

   b) Avançado (não passível de cirurgia curativa ou radioterapia) ou metastático (AJCC Estágio IV) nccRCC c) Status de desempenho: Karnofsky (KPS) > 70% d) Doença mensurável de acordo com RECIST v 1.1 documentada por um relatório de radiologia em inglês e) Tecido tumoral (arquivo FFPE ou aquisição recente) deve estar disponível e enviado ao revisor patológico central (ver Tabela 6) para confirmar o diagnóstico. (Observação: Aspiração com agulha fina (FNA) e amostras de metástases ósseas não são aceitas para envio).

   f) Serão elegíveis para o estudo pacientes com todas as categorias de risco. Os pacientes serão estratificados para histologia papilar ou não papilar de células não claras e pontuação de risco IMDC. KPS igual a 70% ii. < 1 ano desde o diagnóstico até a randomização iii. Hemoglobina < do que o limite inferior do normal (LLN) iv. Concentração de cálcio corrigida superior ao limite superior do normal (ULN) v. Contagem absoluta de neutrófilos superior ao LSN vi. Contagem de plaquetas superior ao ULN Se nenhum dos fatores acima estiver presente, os indivíduos são apenas elegíveis para a coorte de risco favorável, se 1-2 fatores estiverem presentes, os indivíduos são classificados como de risco intermediário e > 3 fatores como de baixo risco.

3. Idade e estado reprodutivo

   a) Homens e mulheres, > 18 anos de idade b) WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.

   c) As mulheres não devem estar amamentando d) O WOCBP deve concordar em seguir as instruções do(s) método(s) de contracepção por um período de 30 dias (duração do ciclo ovulatório) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas. As meias-vidas terminais de Nivolumab e Ipilimumab são de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. A meia-vida terminal do metabólito ativo do Sunitinibe é de até 110 horas. A meia-vida terminal de outros agentes Standard of Care deve ser derivada das informações do produto.

   eu. WOCBP randomizado para receber Nivolumab + Ipilimumab deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para Nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.

   ii. WOCBP randomizado para receber o agente Standard of Care deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 8 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o metabólito ativo do agente Standard of Care passar por cinco meias-vidas) e) Homens que são sexualmente ativo com WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção por um período de 90 dias (duração da renovação do esperma) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas. As meias-vidas terminais de Nivolumab e Ipilimumab são de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. A meia-vida terminal do metabólito ativo do Sunitinibe é de até 110 horas.

   eu. Homens randomizados para receber Nivolumab combinado com Ipilimumab que são sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 31 semanas (90 dias mais o tempo necessário para Nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento em investigação.

   ii. Homens randomizados para receber Sunitinibe que são sexualmente ativos e mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem continuar a contracepção por 16 semanas (90 dias mais o tempo necessário para o metabólito ativo do Sunitinibe passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental .

   f) Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, elas ainda devem passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

   Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Os métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta.

   No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou incerto, conforme listado abaixo:

   MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES

   • Preservativos masculinos com espermicida

   • Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs) por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP do indivíduo masculino

   • As parceiras de indivíduos do sexo masculino que participam do estudo podem usar contraceptivos hormonais como um dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, uma vez que não receberão o medicamento do estudo

   • DIUs não hormonais

   • Laqueadura tubária
   • Vasectomia

   • Abstinência Completa*

     • A abstinência completa é definida como a abstinência completa de relações sexuais heterossexuais e é uma forma aceitável de contracepção para todos os medicamentos do estudo. Indivíduos que optam pela abstinência total não são obrigados a usar um segundo método contraceptivo, mas as mulheres devem continuar a fazer testes de gravidez. Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso o sujeito opte por renunciar à abstinência completa.

   MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO INCERTOS

   • Diafragma com espermicida

   • Capuz cervical com espermicida

   • Esponja vaginal

   • Preservativo Masculino sem espermicida

   • Pílulas somente de progestógeno pelo indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP do indivíduo masculino

   • Preservativo feminino*.

   • Um preservativo masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos

   Critério de exclusão:

1. Exceções de doenças-alvo

1. Quaisquer metástases cerebrais ativas que requeiram corticosteroides sistêmicos. A imagem basal do cérebro por ressonância magnética é necessária em pacientes com sinais clínicos de potencial envolvimento do sistema nervoso central (SNC) dentro de 28 dias antes da randomização.

2. Tumores com componente de células claras > 50%

   Histórico médico e doenças concomitantes

3. Tratamento sistêmico prévio com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou terapia direcionada ao receptor VEGF (incluindo, mas não limitado a, Sunitinibe, Pazopanibe, Axitinibe, Tivozanibe e Bevacizumabe) ou tratamento anterior com um inibidor de mTOR ou citocinas.
4. Tratamento prévio com um inibidor de checkpoint imunológico como anti-morte celular programada (PD)PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticorpo antiproteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA 4) ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
5. Qualquer história ativa ou recente de uma doença autoimune conhecida ou suspeita ou história recente de uma síndrome que requere corticosteroides sistêmicos (> 10 mg diários equivalentes à prednisona) ou medicamentos imunossupressores, exceto para síndromes que não seriam esperadas de recorrência na ausência de um desencadeador externo . Indivíduos com vitiligo ou diabetes mellitus tipo I ou hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requerem apenas reposição hormonal podem se inscrever.
6. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
7. Insuficiência adrenal descontrolada.
8. Arritmias cardíacas sintomáticas contínuas, fibrilação atrial descontrolada ou prolongamento do intervalo QT (QTcF) corrigido por Fridericia definido como > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres, onde QTcF = QT / 3√RR
9. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica (PAS) > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg), apesar da terapia anti-hipertensiva.
10. Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares dentro de 12 meses após a inscrição: angioplastia ou stent cardíaco, infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio, doença vascular periférica sintomática, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pelo Associação do Coração de Nova York.
11. História de acidente vascular cerebral incluindo ataque isquêmico transitório nos últimos 12 meses.
12. História de trombose venosa profunda (TVP), a menos que seja adequadamente tratada com heparina de baixo peso molecular
13. História de embolia pulmonar nos últimos 6 meses, a menos que estável, assintomática e tratada com heparina de baixo peso molecular por pelo menos 6 semanas.
14. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses.
15. Ferida ou úlcera grave que não cicatriza.
16. Evidência de sangramento ativo ou suscetibilidade a sangramento; ou hemorragia clinicamente significativa nos últimos 30 dias.
17. Qualquer necessidade de anticoagulação, exceto para heparina de baixo peso molecular.
18. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
19. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
20. Qualquer teste positivo para o vírus da hepatite B ou C que indique infecção aguda ou crônica.
21. Condição médica conhecida (por exemplo, uma condição associada a diarreia ou diverticulite aguda) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança.
22. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia) < 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
23. Terapia anti-câncer < 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou radioterapia focal paliativa < 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
24. Receber concomitantemente indutores do CYP3A4 ou fortes inibidores do CYP3A4 (ver Apêndice 4, 14.4).
25. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do agente Padrão de Tratamento (por exemplo, distúrbio de má absorção, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia ou ressecção do intestino delgado).

26. Hipersensibilidade ao Standard of Care ou a qualquer um dos excipientes aa) Pacientes que foram vacinados com uma vacina viva 2 semanas antes do início do CT

    2. Resultados de testes físicos e laboratoriais

a. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) menor que o LIN, conforme avaliado por ecocardiografia ou aquisição multigatada (MUGA). b. Qualquer um dos seguintes resultados de exames laboratoriais: 2. WBC < 2.000/mm3 3. Neutrófilos < 1.500/mm3 4. Plaquetas < 100.000/mm3 5. AST ou ALT > 3 x LSN (> 5 x LSN se houver metástases hepáticas) 6 . Bilirrubina total > 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) 7. Creatinina sérica > 2,5 x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina < 20 mL/min (medida ou calculada por Cockroft-

Fórmula de Gault):

CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00

3. Alergias e Reações Adversas a Medicamentos

a) História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.

4. Outros Critérios de Exclusão

a) Sujeitos incompetentes para compreender e assinar o consentimento informado.