Randomizált II. fázisú vizsgálat a Nivolumab Plus ipilimumabról a standard ellátással szemben a kezeletlen és az előrehaladott, nem tiszta sejtes RCC-ben

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt írásbeli tájékozott beleegyezés a) Az alanyoknak alá kell írniuk és dátummal kell ellátniuk egy jóváhagyott írásos tájékozott hozzájárulási űrlapot az Institutional Review Board (IRB) szerint, valamint a szabályozási és intézményi iránymutatásokkal összhangban. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás végrehajtása előtt, amely nem része a normál alanyi gondozásnak.

   b) Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.

2. Célpopuláció a) Nem tiszta sejtes vesesejtes karcinóma (nccRCC) szövettani igazolása legalább 50%-ban nem tiszta sejtes komponenssel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) aktuális besorolása szerint.

   b) Előrehaladott (kuratív műtétre vagy sugárterápiára nem alkalmas) vagy metasztatikus (AJCC IV. stádium) nccRCC c) Teljesítményállapot: Karnofsky (KPS) > 70% d) Mérhető betegség a RECIST v 1.1 szerint, egy angol radiológiai jelentés dokumentálva e) A daganatszövetnek (FFPE archívum vagy friss gyűjtés) rendelkezésre kell állnia, és el kell küldenie a központi patológiai felülvizsgálónak (lásd 6. táblázat) a diagnózis megerősítése érdekében. (Megjegyzés: Finom Needle Aspiration (FNA) és csontmetasztázis minták nem fogadhatók el benyújtásra).

   f) Az összes kockázati kategóriájú betegek részt vehetnek a vizsgálatban. A betegeket papilláris vagy nem papilláris nem tiszta sejtszövettani és IMDC kockázati pontszám alapján osztályozzák. A betegeket a regisztrációkor a kedvező, illetve a közepes és a rossz kockázati státusz szerint osztályozzák az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritériumai szerint: i. KPS egyenlő 70%-kal ii. < 1 év a diagnózistól a randomizálásig iii. Hemoglobin < a normál alsó határánál (LLN) iv. Korrigált kalciumkoncentráció nagyobb, mint a normál felső határa (ULN) v. Abszolút neutrofilszám nagyobb, mint az ULN vi. Thrombocytaszám nagyobb, mint az ULN Ha a fenti tényezők egyike sem áll fenn, az alanyok csak a kedvező kockázatú csoportba jogosultak, ha 1-2 faktor jelen van, az alanyokat közepes kockázatúnak, 3 faktornál nagyobb kockázatúnak minősítjük.

3. Életkor és szaporodási állapot

   a) Férfiak és nők, 18 évesnél idősebbek b) A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 24 órán belül.

   c) Nők nem szoptathatnak d) A WOCBP-nek bele kell egyeznie a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasítások betartásába 30 napig (az ovulációs ciklus időtartama), plusz a vizsgált gyógyszer öt felezési idejéhez szükséges időtartamig. A nivolumab és az ipilimumab terminális felezési ideje 25 nap, illetve 18 nap. A szunitinib aktív metabolitjának terminális felezési ideje legfeljebb 110 óra. Más Standard of Care szerek terminális felezési idejét a termékinformációból kell levezetni.

   én. A Nivolumab + Ipilimumab kezelésre randomizált WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 23 hétig (30 napig plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő).

   ii. A Standard of Care szer kapására randomizált WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 8 hétig (30 nap plusz a Standard of Care szer aktív metabolitjának öt felezési idejéhez szükséges idő) e) Szexuális úton élő férfiak A WOCBP-vel aktívnak el kell fogadnia, hogy 90 napig követi a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat (a spermiumforgalom időtartama), plusz a vizsgált gyógyszer öt felezési idejéhez szükséges időtartamig. A nivolumab és az ipilimumab terminális felezési ideje legfeljebb 25 nap, illetve 18 nap. A szunitinib aktív metabolitjának terminális felezési ideje legfeljebb 110 óra.

   én. A WOCBP-vel szexuálisan aktív, Nivolumab és Ipilimumab kombinációs kezelésre randomizált férfiaknak a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 31 hétig (90 napig plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) folytatniuk kell a fogamzásgátlást.

   ii. A szunitinib-kezelésre randomizált, szexuálisan aktív férfiaknak és a fogamzóképes nőknek (WOCBP) folytatniuk kell a fogamzásgátlást 16 hétig (90 napig plusz a szunitinib aktív metabolitjának öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. .

   f) A folyamatosan nem heteroszexuálisan aktív azoospermikus hímek és WOCBP mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól. Ennek ellenére terhességi tesztet kell végezniük az ebben a részben leírtak szerint.

   A vizsgálóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-vel és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyokkal a terhesség megelőzésének fontosságáról és a váratlan terhesség következményeiről. A vizsgálók tanácsot adnak a WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek használatáról. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek következetes és helyes alkalmazása esetén a sikertelenség aránya < 1%.

   Az alanyoknak legalább két fogamzásgátlási módszer alkalmazását kell elfogadniuk, amelyek közül az egyik nagyon hatékony, a másik pedig vagy nagyon hatékony, vagy bizonytalanul hatékony, az alábbiak szerint:

   NAGYON HATÉKONY FEMZÉSMENTESÍTÉSI MÓDSZEREK

   • Férfi óvszer spermiciddel

   • Hormonális fogamzásgátlási módszerek, beleértve a kombinált orális fogamzásgátló tablettákat, hüvelygyűrűt, injekciókat, implantátumokat és intrauterin eszközöket (IUD) a WOCBP alany vagy a férfi alany WOCBP partnere által

   • A vizsgálatban részt vevő férfi alanyok női partnerei az egyik elfogadható fogamzásgátló módszerként használhatnak hormonalapú fogamzásgátlót, mivel nem kapnak vizsgálati gyógyszert.

   • Nem hormonális IUD-k

   • Petevezeték lekötése
   • Vasectomia

   • Teljes absztinencia*

     • A teljes absztinencia a heteroszexuális érintkezés teljes elkerülése, és a fogamzásgátlás elfogadható formája minden vizsgált gyógyszer esetében. A teljes absztinenciát választó alanyoknak nem kell második fogamzásgátlási módszert alkalmazniuk, de a női alanyoknak továbbra is terhességi tesztet kell végezniük. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás elfogadható alternatív módszereit meg kell beszélni abban az esetben, ha az alany úgy dönt, hogy lemond a teljes absztinenciáról.

   BIZONYLATOS FOGAMZÁSGÁTLÁSI MÓDSZEREK

   • Membrán spermiciddel

   • Méhnyak sapka spermiciddel

   • Hüvelyi szivacs

   • Férfi óvszer spermicid nélkül

   • Csak progesztin tabletták WOCBP alany vagy férfi alany WOCBP partnere által

   • Női óvszer*.

   • Férfi és női óvszer nem használható együtt

   Kizárási kritériumok:

1. Megcélzott betegségek kivételei

1. Bármilyen aktív agyi metasztázis, amely szisztémás kortikoszteroidokat igényel. Az agy MRI-vel történő kiindulási képalkotása szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a központi idegrendszer (CNS) potenciális érintettségének klinikai tünetei vannak a randomizálást megelőző 28 napon belül.

2. 50%-nál nagyobb tisztasejtes komponensű daganatok

   Orvostörténet és egyidejű betegségek

3. Korábbi szisztémás kezelés vaszkuláris endoteliális növekedési faktorral (VEGF) vagy VEGF receptor célzott terápiával (beleértve, de nem kizárólagosan a szunitinibet, pazopanibot, axitinibet, tivozanibet és bevacizumabot), vagy előzetes mTOR-gátlóval vagy citokinekkel végzett kezelés.
4. Immunellenőrzési pont inhibitorral végzett előzetes kezelés, például programozott sejthalál (PD) PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált fehérje 4 (CTLA 4) antitest vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg.
5. Bármilyen aktív vagy közelmúltbeli ismert vagy feltételezett autoimmun betegség, vagy olyan szindróma a közelmúltban, amely szisztémás kortikoszteroidokat (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényelt, kivéve azokat a szindrómákat, amelyek kiújulása külső kiváltó ok hiányában nem várható. . Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban vagy autoimmun pajzsmirigy-gyulladás miatti reziduális hypothyreosisban szenvedő alanyok jelentkezhetnek, akik csak hormonpótlást igényelnek.
6. Bármilyen állapot, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszert igényel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában a belélegzett szteroidok és a mellékvese-pótló szteroid dózisok > 10 mg prednizon ekvivalens napi megengedettek.
7. Kontrollálatlan mellékvese-elégtelenség.
8. Folyamatos tünetekkel járó szívritmuszavarok, kontrollálatlan pitvarfibrilláció vagy a Fridericia korrigált QT (QTcF) intervallum megnyúlása, amely férfiaknál > 450 msec, nőknél > 470 msec, ahol QTcF = QT / 3√RR
9. Rosszul szabályozott magas vérnyomás (meghatározása szerint a szisztolés vérnyomás (SBP) > 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) > 90 Hgmm), a vérnyomáscsökkentő terápia ellenére.
10. Az alábbi kardiovaszkuláris állapotok bármelyike ​​a kórelőzményben a felvételt követő 12 hónapon belül: szív angioplasztika vagy stentelés, szívinfarktus, instabil angina, koszorúér by-pass műtét, tünetekkel járó perifériás érbetegség, III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association.
11. Cerebrovascularis baleset a kórtörténetben, beleértve az elmúlt 12 hónapban átmeneti ischaemiás rohamot.
12. Mélyvénás trombózis (DVT) a kórtörténetben, kivéve, ha megfelelően kezelték alacsony molekulatömegű heparinnal
13. Tüdőembólia a kórtörténetében az elmúlt 6 hónapban, kivéve, ha stabil, tünetmentes, és legalább 6 hétig alacsony molekulatömegű heparinnal kezelték.
14. Hasi sipoly, gasztrointesztinális perforáció vagy intraabdominalis tályog a kórtörténetében az elmúlt 6 hónapban.
15. Súlyos, nem gyógyuló seb vagy fekély.
16. Aktív vérzés vagy vérzésre való hajlam bizonyítéka; vagy orvosilag jelentős vérzés a megelőző 30 napon belül.
17. Bármilyen véralvadásgátló követelmény, kivéve az alacsony molekulatömegű heparint.
18. Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.
19. Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív a teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
20. Bármilyen pozitív hepatitis B vagy hepatitis C vírus teszt, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal.
21. Ismert egészségügyi állapot (pl. hasmenéssel vagy akut divertikulitisszel kapcsolatos állapot), amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarná a biztonságossági eredmények értelmezését.
22. Nagy műtét (pl. nephrectomia) < 28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
23. Rákellenes terápia < 28 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt vagy palliatív, fokális sugárterápia < 14 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
24. CYP3A4 induktorok vagy erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 4. függelék, 14.4).
25. A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a Standard of Care szer felszívódását (pl. felszívódási zavar, fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés vagy vékonybél reszekció).

26. Az ellátási standardokkal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység aa) Olyan betegek, akiket 2 héttel a CT megkezdése előtt élő vakcinával oltottak be

    2. Fizikai és laboratóriumi vizsgálati eredmények

a. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kisebb, mint az echokardiográfiával vagy többszörös felvétellel (MUGA) meghatározott LLN. b. A következő laboratóriumi vizsgálati eredmények bármelyike: 2. WBC < 2000/mm3 3. Neutrophil < 1500/mm3 4. Trombocita < 100 000/mm3 5. AST vagy ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen) 6 . Összes bilirubin > 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin szintje < 3,0 mg/dl) 7. A szérum kreatinin > 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a kreatinin clearance < 20 ml/perc (mért vagy számított írta Cockroft-

Gault-képlet):

Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg-ban x 0,85 72 x szérum kreatininszint mg/dl-ben Férfi CrCl = (140 – életkor években) x súly kg-ban x 1,00

3. Allergia és gyógyszermellékhatás

a) Súlyos túlérzékenységi reakció a kórtörténetben bármely monoklonális antitesttel szemben.

4. Egyéb kizárási kritériumok

a) Olyan alanyok, akik nem képesek megérteni és aláírni a tájékozott hozzájárulást.