Studio randomizzato di fase II su nivolumab più ipilimumab rispetto allo standard di cura nel carcinoma a cellule non chiare avanzato e non trattato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato a) I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato secondo l'Institutional Review Board (IRB) e in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.

   b) I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

2. Popolazione target a) Conferma istologica di carcinoma renale a cellule non chiare (nccRCC) con almeno il 50% di componente a cellule non chiare secondo la classificazione attuale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

   b) nccRCC avanzato (non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia) o metastatico (AJCC Stage IV) c) Performance status: Karnofsky (KPS) > 70% d) Malattia misurabile secondo RECIST v 1.1 documentata da un rapporto radiologico inglese e) Il tessuto tumorale (archivio FFPE o acquisizione recente) deve essere disponibile e inviato al revisore patologico centrale (vedere Tabella 6) per confermare la diagnosi. (Nota: l'aspirazione con ago sottile (FNA) e i campioni di metastasi ossee non sono accettabili per l'invio).

   f) I pazienti con tutte le categorie di rischio saranno eleggibili per lo studio. I pazienti saranno stratificati per istologia a cellule non chiare papillare o non papillare e punteggio di rischio IMDC I pazienti saranno classificati in base allo stato di rischio favorevole rispetto a intermedio rispetto a scarso al momento della registrazione secondo i criteri dell'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC): i. KPS pari al 70% ii. < 1 anno dalla diagnosi alla randomizzazione iii. Emoglobina < rispetto al limite inferiore della norma (LLN) iv. Concentrazione di calcio corretta superiore al limite superiore della norma (ULN) v. Conta assoluta dei neutrofili superiore all'ULN vi. Conta piastrinica superiore all'ULN Se nessuno dei suddetti fattori è presente, i soggetti sono eleggibili solo per la coorte a rischio favorevole, se sono presenti 1-2 fattori i soggetti sono classificati come rischio intermedio e > 3 fattori come rischio scarso.

3. Età e stato riproduttivo

   a) Maschi e femmine, > 18 anni b) WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.

   c) Le donne non devono allattare al seno d) Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite. Le emivite terminali di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. L'emivita terminale del metabolita attivo di Sunitinib è fino a 110 ore. L'emivita terminale di altri agenti Standard of Care deve essere ricavata dalle informazioni sul prodotto.

   io. I WOCBP randomizzati a ricevere Nivolumab + Ipilimumab devono utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché Nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

   ii. I WOCBP randomizzati a ricevere l'agente Standard of Care devono utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 8 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché il metabolita attivo dell'agente Standard of Care subisca cinque emivite) e) Uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 90 giorni (durata del turnover dello sperma) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite. Le emivite terminali di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. L'emivita terminale del metabolita attivo di Sunitinib è fino a 110 ore.

   io. I maschi randomizzati a ricevere Nivolumab in combinazione con Ipilimumab che sono sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 31 settimane (90 giorni più il tempo necessario affinché Nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

   ii. I maschi randomizzati a ricevere Sunitinib che sono sessualmente attivi e le donne in età fertile (WOCBP) devono continuare la contraccezione per 16 settimane (90 giorni più il tempo necessario affinché il metabolita attivo di Sunitinib subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale .

   f) I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dall'obbligo di contraccezione. Tuttavia devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

   Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e le implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% se usati in modo coerente e corretto.

   Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o incerto, come elencato di seguito:

   METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI

   • Preservativi maschili con spermicida

   • Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, prodotti iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio

   • Le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio possono utilizzare contraccettivi a base di ormoni come uno dei metodi contraccettivi accettabili poiché non riceveranno il farmaco oggetto dello studio

   • IUD non ormonali

   • Legatura delle tube
   • Vasectomia

   • Astinenza completa*

     • L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci in studio. I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.

   METODI DI CONTRACCEZIONE INCERTI

   • Diaframma con spermicida

   • Cappuccio cervicale con spermicida

   • Spugna vaginale

   • Preservativo maschile senza spermicida

   • Pillole solo progestiniche da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto di sesso maschile

   • Preservativo femminile*.

   • Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

   Criteri di esclusione:

1. Eccezioni per malattie bersaglio

1. Qualsiasi metastasi cerebrale attiva che richieda corticosteroidi sistemici. L'imaging basale del cervello mediante risonanza magnetica è richiesto nei pazienti con segni clinici di potenziale coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) entro 28 giorni prima della randomizzazione.

2. Tumori con una componente a cellule chiare > 50%

   Storia medica e malattie concomitanti

3. Precedente trattamento sistemico con fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o terapia mirata al recettore VEGF (inclusi, ma non limitati a, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib e Bevacizumab) o precedente trattamento con un inibitore di mTOR o citochine.
4. Trattamento precedente con un inibitore del checkpoint immunitario come anticorpo anti-morte cellulare programmata (PD)PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA 4) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del punto di controllo.
5. Qualsiasi storia attiva o recente di una malattia autoimmune nota o sospetta o storia recente di una sindrome che ha richiesto corticosteroidi sistemici (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o farmaci immunosoppressori ad eccezione delle sindromi che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno . Possono iscriversi soggetti con vitiligine o diabete mellito di tipo I o ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richieda solo la sostituzione ormonale.
6. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
7. Insufficienza surrenalica incontrollata.
8. Aritmie cardiache sintomatiche in corso, fibrillazione atriale incontrollata o prolungamento dell'intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) definito come > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine, dove QTcF = QT / 3√RR
9. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 90 mmHg), nonostante la terapia antipertensiva.
10. Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari entro 12 mesi dall'arruolamento: angioplastica cardiaca o stent, infarto del miocardio, angina instabile, intervento chirurgico di innesto di by-pass dell'arteria coronaria, malattia vascolare periferica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definito dal Associazione del cuore di New York.
11. Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi.
12. Storia di trombosi venosa profonda (TVP) a meno che non sia adeguatamente trattata con eparina a basso peso molecolare
13. Storia di embolia polmonare negli ultimi 6 mesi a meno che non sia stabile, asintomatica e trattata con eparina a basso peso molecolare per almeno 6 settimane.
14. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale negli ultimi 6 mesi.
15. Ferita o ulcera grave, che non guarisce.
16. Evidenza di sanguinamento attivo o suscettibilità al sanguinamento; o emorragia clinicamente significativa nei 30 giorni precedenti.
17. Qualsiasi requisito anticoagulante, ad eccezione dell'eparina a basso peso molecolare.
18. Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
19. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
20. Qualsiasi test positivo per il virus dell'epatite B o dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica.
21. Condizione medica nota (p. es., una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
22. Intervento chirurgico maggiore (p. es., nefrectomia) < 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
23. Terapia antitumorale < 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o radioterapia palliativa focale < 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
24. Ricezione concomitante di induttori del CYP3A4 o potenti inibitori del CYP3A4 (vedere Appendice 4, 14.4).
25. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dell'agente Standard of Care (ad esempio, disturbo da malassorbimento, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea o resezione dell'intestino tenue).

26. Ipersensibilità allo standard di cura o ad uno qualsiasi degli eccipienti aa) Pazienti che sono stati vaccinati con un vaccino vivo 2 settimane prima dell'inizio della TC

    2. Risultati dei test fisici e di laboratorio

UN. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al LLN come valutato mediante ecocardiografia o scansione di acquisizione multigated (MUGA). B. Uno qualsiasi dei seguenti risultati dei test di laboratorio: 2. WBC < 2.000/mm3 3. Neutrofili < 1.500/mm3 4. Piastrine < 100.000/mm3 5. AST o ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche) 6 . Bilirubina totale > 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL) 7. Creatinina sierica > 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina < 20 ml/min (misurata o calcolata di Cockroft-

Formula Gault):

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00

3. Allergie e reazioni avverse ai farmaci

a) Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.

4. Altri criteri di esclusione

a) Soggetti incapaci di comprendere e firmare il consenso informato.