Estudio aleatorizado de fase II de nivolumab más ipilimumab frente al tratamiento estándar en CCR de células no claras avanzado y no tratado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado a) Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado de acuerdo con la Junta de Revisión Institucional (IRB) y de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.

   b) Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

2. Población diana a) Confirmación histológica de carcinoma de células renales de células no claras (nccRCC) con al menos un 50 % de componente de células no claras según la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

   b) Avanzado (no susceptible de cirugía curativa o radioterapia) o metastásico (AJCC Etapa IV) nccRCC c) Estado funcional: Karnofsky (KPS) > 70 % d) Enfermedad medible según RECIST v 1.1 documentada por un informe de radiología en inglés e) El tejido tumoral (archivo FFPE o adquisición reciente) debe estar disponible y enviarse al revisor patológico central (ver Tabla 6) para confirmar el diagnóstico. (Nota: las muestras de metástasis óseas y de aspiración con aguja fina (FNA, por sus siglas en inglés) no son aceptables para el envío).

   f) Los pacientes con todas las categorías de riesgo serán elegibles para el estudio. Los pacientes se estratificarán según la histología de células no claras papilar o no papilar y la puntuación de riesgo del IMDC. Los pacientes se clasificarán según el estado de riesgo favorable, intermedio o deficiente en el momento del registro, de acuerdo con los criterios del Consorcio internacional de bases de datos de CCR metastásico (IMDC): i. KPS igual al 70% ii. < 1 año desde el diagnóstico hasta la aleatorización iii. Hemoglobina < que el límite inferior de lo normal (LLN) iv. Concentración de calcio corregida superior al límite superior de la normalidad (LSN) v. Recuento absoluto de neutrófilos superior al LSN vi. Recuento de plaquetas mayor que el ULN Si ninguno de los factores anteriores está presente, los sujetos solo son elegibles para la cohorte de riesgo favorable, si 1-2 factores están presentes, los sujetos se clasifican como de riesgo intermedio y > 3 factores como de riesgo bajo.

3. Edad y estado reproductivo

   a) Hombres y mujeres, > 18 años de edad b) WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.

   c) Las mujeres no deben estar amamantando d) La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente cinco vidas medias. Las semividas terminales de nivolumab e ipilimumab son de hasta 25 y 18 días, respectivamente. La vida media terminal del metabolito activo de Sunitinib es de hasta 110 horas. La vida media terminal de otros agentes estándar de atención debe derivarse de la información del producto.

   i. Los WOCBP aleatorizados para recibir Nivolumab + Ipilimumab deben utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que Nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.

   ii. Los WOCBP aleatorizados para recibir el agente estándar de cuidado deben usar un método adecuado para evitar el embarazo durante 8 semanas (30 días más el tiempo requerido para que el metabolito activo del agente estándar de cuidado experimente cinco vidas medias) e) Hombres que son sexualmente activo con WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos durante un período de 90 días (duración de la renovación del esperma) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente cinco semividas. Las vidas medias terminales de Nivolumab e Ipilimumab son de hasta 25 días y 18 días, respectivamente. La vida media terminal del metabolito activo de Sunitinib es de hasta 110 horas.

   i. Los hombres aleatorizados para recibir Nivolumab combinado con Ipilimumab que son sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante 31 semanas (90 días más el tiempo requerido para que Nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.

   ii. Los hombres aleatorizados para recibir sunitinib que son sexualmente activos y las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben continuar con la anticoncepción durante 16 semanas (90 días más el tiempo requerido para que el metabolito activo de sunitinib experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación .

   f) Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

   Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% cuando se usan de manera consistente y correcta.

   Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, siendo uno altamente efectivo y el otro método altamente efectivo o incierto, como se indica a continuación:

   MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES

   • Condones masculinos con espermicida

   • Métodos hormonales de anticoncepción que incluyen píldoras anticonceptivas orales combinadas, anillo vaginal, inyectables, implantes y dispositivos intrauterinos (DIU) por parte del sujeto WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino

   • Las parejas femeninas de los sujetos masculinos que participan en el estudio pueden usar anticonceptivos a base de hormonas como uno de los métodos anticonceptivos aceptables, ya que no recibirán el fármaco del estudio.

   • DIU no hormonales

   • Ligadura de trompas
   • Vasectomía

   • Abstinencia Completa*

     • La abstinencia completa se define como la evitación total de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los fármacos del estudio. Los sujetos que eligen la abstinencia total no están obligados a utilizar un segundo método anticonceptivo, pero las mujeres deben seguir realizándose pruebas de embarazo. Deben analizarse métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente eficaz en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia total.

   MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS INCIERTOS

   • Diafragma con espermicida

   • Capuchón cervical con espermicida

   • Esponja vaginal

   • Condón masculino sin espermicida

   • Píldoras de progestágeno solo por sujeto WOCBP o pareja WOCBP del sujeto masculino

   • Condón femenino*.

   • Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos.

   Criterio de exclusión:

1. Excepciones de enfermedades objetivo

1. Cualquier metástasis cerebral activa que requiera corticosteroides sistémicos. Se requieren imágenes basales del cerebro por resonancia magnética en pacientes con signos clínicos de posible compromiso del sistema nervioso central (SNC) dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

2. Tumores con un componente de células claras > 50%

   Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

3. Tratamiento sistémico previo con factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o terapia dirigida al receptor de VEGF (incluidos, entre otros, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib y Bevacizumab) o tratamiento previo con un inhibidor de mTOR o citoquinas.
4. Tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario como el anticuerpo contra la muerte celular programada (PD)PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA 4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
5. Cualquier historial activo o reciente de una enfermedad autoinmune conocida o sospechada o historial reciente de un síndrome que requirió corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) o medicamentos inmunosupresores, excepto para síndromes que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo . Los sujetos con vitíligo o diabetes mellitus tipo I o hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal pueden inscribirse.
6. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Insuficiencia suprarrenal no controlada.
8. Arritmias cardíacas sintomáticas en curso, fibrilación auricular no controlada o prolongación del intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) definido como > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres, donde QTcF = QT / 3√RR
9. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica (PAS) > 150 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg), a pesar del tratamiento antihipertensivo.
10. Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción: angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable, cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según lo definido por el Asociación del Corazón de Nueva York.
11. Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido un ataque isquémico transitorio en los últimos 12 meses.
12. Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) a menos que se trate adecuadamente con heparina de bajo peso molecular
13. Antecedentes de embolia pulmonar en los últimos 6 meses a menos que sea estable, asintomático y tratado con heparina de bajo peso molecular durante al menos 6 semanas.
14. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses.
15. Herida o úlcera grave que no cicatriza.
16. Evidencia de sangrado activo o susceptibilidad al sangrado; o hemorragia médicamente significativa dentro de los 30 días anteriores.
17. Cualquier requerimiento de anticoagulación, excepto heparina de bajo peso molecular.
18. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
19. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
20. Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
21. Condición médica conocida (por ejemplo, una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
22. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía) < 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Terapia contra el cáncer < 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o radioterapia focal paliativa < 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
24. Recibir inductores concomitantes de CYP3A4 o inhibidores potentes de CYP3A4 (consulte el Apéndice 4, 14.4).
25. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción del agente estándar de atención (p. ej., trastorno de malabsorción, enfermedad ulcerativa, náuseas, vómitos, diarrea o resección del intestino delgado no controlados).

26. Hipersensibilidad al Standard of Care o a alguno de los excipientes aa) Pacientes que fueron vacunados con una vacuna viva 2 semanas antes del inicio de la TC

    2. Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor que el LLN según lo evaluado por ecocardiografía o exploración de adquisición multigated (MUGA). b. Cualquiera de los siguientes resultados de pruebas de laboratorio: 2. Leucocitos < 2000/mm3 3. Neutrófilos < 1500/mm3 4. Plaquetas < 100 000/mm3 5. AST o ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN si hay metástasis hepáticas) 6 . Bilirrubina total > 1,5 x LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl) 7. Creatinina sérica > 2,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina < 20 ml/min (medido o calculado por Cockroft-

fórmula de Gault):

CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL CrCl masculino = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00

3. Alergias y reacciones adversas a medicamentos

a) Historia de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.

4. Otros criterios de exclusión

a) Sujetos incapaces de comprender y firmar el consentimiento informado.