Étude de phase II randomisée comparant le nivolumab et l'ipilimumab à la norme de soins dans le RCC à cellules non claires non traité et avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé a) Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé selon le Comité d'examen institutionnel (IRB) et conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.

   b) Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

2. Population cible a) Confirmation histologique du carcinome rénal à cellules non claires (nccRCC) avec au moins 50 % de composants à cellules non claires selon la classification actuelle de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

   b) Avancé (ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie) ou métastatique (AJCC Stade IV) nccRCC c) Statut de performance : Karnofsky (KPS) > 70 % d) Maladie mesurable selon RECIST v 1.1 documentée par un rapport de radiologie en anglais e) Le tissu tumoral (archive FFPE ou acquisition récente) doit être disponible et envoyé à l'examinateur pathologique central (voir tableau 6) afin de confirmer le diagnostic. (Remarque : les échantillons d'aspiration à l'aiguille fine (FNA) et de métastases osseuses ne sont pas acceptables pour la soumission).

   f) Les patients de toutes les catégories de risque seront éligibles pour l'étude. Les patients seront stratifiés en fonction de l'histologie papillaire ou non papillaire des cellules non claires et du score de risque IMDC. Les patients seront classés en fonction du statut de risque favorable, intermédiaire ou faible lors de l'enregistrement, conformément aux critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) : i. KPS égal à 70 % ii. < 1 an entre le diagnostic et la randomisation iii. Hémoglobine < à la limite inférieure de la normale (LLN) iv. Concentration corrigée de calcium supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) v. Nombre absolu de neutrophiles supérieur à la LSN vi. Numération plaquettaire supérieure à la LSN Si aucun des facteurs ci-dessus n'est présent, les sujets ne sont éligibles que pour la cohorte à risque favorable, si 1 à 2 facteurs sont présents, les sujets sont classés comme risque intermédiaire et > 3 facteurs comme risque faible.

3. Âge et statut reproductif

   a) Hommes et femmes,> 18 ans b) WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI / L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures avant le début du médicament à l'étude.

   c) Les femmes ne doivent pas allaiter d) Le WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant une période de 30 jours (durée du cycle ovulatoire) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. Les demi-vies terminales du Nivolumab et de l'Ipilimumab vont jusqu'à 25 jours et 18 jours, respectivement. La demi-vie terminale du métabolite actif du sunitinib peut atteindre 110 heures. La demi-vie terminale des autres agents Standard of Care doit être dérivée des informations sur le produit.

   je. Le WOCBP randomisé pour recevoir Nivolumab + Ipilimumab doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que Nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.

   ii. Le WOCBP randomisé pour recevoir l'agent Standard of Care doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 8 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le métabolite actif de l'agent Standard of Care subisse cinq demi-vies) e) Les hommes qui sont sexuellement actif avec WOCBP doit accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant une période de 90 jours (durée du renouvellement du sperme) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. Les demi-vies terminales du Nivolumab et de l'Ipilimumab vont jusqu'à 25 jours et 18 jours, respectivement. La demi-vie terminale du métabolite actif du sunitinib peut atteindre 110 heures.

   je. Les hommes randomisés pour recevoir Nivolumab associé à Ipilimumab qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 31 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que Nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.

   ii. Les hommes randomisés pour recevoir le sunitinib qui sont sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent continuer la contraception pendant 16 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que le métabolite actif du sunitinib subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental .

   f) Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont pas hétérosexuellement actifs en permanence sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, elles doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

   Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.

   Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre étant soit très efficace, soit d'une efficacité incertaine, comme indiqué ci-dessous :

   DES MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES

   • Préservatifs masculins avec spermicide

   • Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin

   • Les partenaires féminines des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs hormonaux comme l'une des méthodes de contraception acceptables car elles ne recevront pas le médicament à l'étude

   • DIU non hormonaux

   • Ligature des trompes
   • Vasectomie

   • Abstinence complète*

     • L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et est une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude. Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.

   MÉTHODES DE CONTRACEPTION INCERTAINES

   • Diaphragme avec spermicide

   • Cape cervicale avec spermicide

   • Éponge vaginale

   • Préservatif masculin sans spermicide

   • Pilules progestatives par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin

   • Préservatif féminin*.

   • Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble

   Critère d'exclusion:

1. Cibler les exceptions liées aux maladies

1. Toute métastase cérébrale active nécessitant des corticostéroïdes systémiques. Une imagerie de base du cerveau par IRM est requise chez les patients présentant des signes cliniques d'atteinte potentielle du système nerveux central (SNC) dans les 28 jours précédant la randomisation.

2. Tumeurs avec une composante de cellules claires > 50 %

   Antécédents médicaux et maladies concomitantes

3. Traitement systémique antérieur avec le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ou une thérapie ciblée sur les récepteurs du VEGF (y compris, mais sans s'y limiter, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Tivozanib et Bevacizumab) ou traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR ou des cytokines.
4. Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire comme anticorps anti-mort cellulaire programmée (PD) PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA 4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
5. Tout antécédent actif ou récent d'une maladie auto-immune connue ou suspectée ou antécédent récent d'un syndrome nécessitant des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des syndromes qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe . Les sujets atteints de vitiligo ou de diabète sucré de type I ou d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal sont autorisés à s'inscrire.
6. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
7. Insuffisance surrénalienne non contrôlée.
8. Dysrythmies cardiaques symptomatiques en cours, fibrillation auriculaire non contrôlée ou allongement de l'intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) défini comme > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes, où QTcF = QT / 3√RR
9. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) > 90 mmHg), malgré un traitement antihypertenseur.
10. Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes dans les 12 mois suivant l'inscription : angioplastie cardiaque ou stenting, infarctus du myocarde, angor instable, pontage coronarien, maladie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par le Association cardiaque de New York.
11. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois.
12. Antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) sauf traitement adéquat par héparine de bas poids moléculaire
13. Antécédents d'embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois, sauf si elle est stable, asymptomatique et traitée avec de l'héparine de bas poids moléculaire pendant au moins 6 semaines.
14. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois.
15. Plaie ou ulcère grave ne cicatrisant pas.
16. Preuve d'hémorragie active ou de susceptibilité aux hémorragies ; ou hémorragie médicalement significative dans les 30 jours précédents.
17. Toute exigence d'anticoagulation, à l'exception de l'héparine de bas poids moléculaire.
18. Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
19. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
20. Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
21. Condition médicale connue (par exemple, une condition associée à la diarrhée ou à la diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité.
22. Chirurgie majeure (p. ex., néphrectomie) < 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
23. Traitement anticancéreux < 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude ou radiothérapie focale palliative < 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
24. Recevoir en concomitance des inducteurs du CYP3A4 ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Annexe 4, 14.4).
25. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption de l'agent de la norme de soins (p. ex., trouble de malabsorption, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou résection de l'intestin grêle).

26. Hypersensibilité à la norme de soins ou à l'un des excipients aa) Patients qui ont été vaccinés avec un vaccin vivant 2 semaines avant le début de l'EC

    2. Résultats des tests physiques et de laboratoire

un. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la LLN, telle qu'évaluée par échocardiographie ou acquisition multigate (MUGA). b. L'un des résultats des tests de laboratoire suivants : 2. GB < 2 000/mm3 3. Neutrophiles < 1 500/mm3 4. Plaquettes < 100 000/mm3 5. AST ou ALT > 3 x LSN (> 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes) 6 . Bilirubine totale > 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) 7. Créatinine sérique > 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine < 20 mL/min (mesurée ou calculée par Cockroft-

formule de Gault) :

Femme ClCr = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00

3. Allergies et effets indésirables des médicaments

a) Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.

4. Autres critères d'exclusion

a) Les sujets incompétents pour comprendre et signer le consentement éclairé.