Nelfinavirmesylat vid behandling av patienter med kaposi-sarkom

Inklusionskriterier:

• Biopsibeprövad KS som involverar hud (med eller utan visceral involvering) utan behov av akut cellgiftsbehandling; det ska inte finnas några tecken på förbättring av KS under de 4 veckorna omedelbart före studieinskrivningen

• Känt humant immunbristvirus (HIV)-1-infektionsstatus, som dokumenterats av något nationellt godkänt, licensierat HIV-snabbtest utfört i samband med screening (eller enzymkopplad immunosorbentanalys [ELISA], testkit, och bekräftat genom godkänt test vid varje studie webbplats; Endast deltagare i USA (USA): alternativt kan den här dokumentationen innehålla ett register som visar att en annan läkare har dokumenterat deltagarens hiv-status baserat på antingen:

  • Godkända diagnostiska tester, eller

  • Den remitterande läkarens skriftliga journal att HIV-infektion dokumenterats, med stödjande information om deltagarens relevanta medicinska historia och/eller aktuella hantering av HIV-infektion

    • Deltagare som är inskrivna utanför USA måste ha en bekräftande diagnostisk testsekvens enligt nationella standarder, detaljerad enligt ovan, utförd oavsett tidigare dokumenterad HIV-status; för HIV-negativa deltagare måste testning utföras högst 1 månad före studieinskrivning; OBS: termen "licensierad" hänvisar till ett U.S. Food and Drug Administration (FDA)-godkänt kit eller för platser i andra länder än USA, ett kit som har certifierats eller licensierats av ett tillsynsorgan i det landet och validerats internt; WHO (World Health Organization) och CDC (Centers for Disease Control and Prevention) riktlinjer kräver att bekräftelse av det initiala testresultatet måste använda ett test som skiljer sig från det som används för den initiala bedömningen; ett reaktivt initialt snabbtest bör bekräftas antingen med en annan typ av snabbanalys eller en enzym-/kemiluminescensimmunanalys (E/CIA) som är baserad på ett annat antigenpreparat och/eller en annan testprincip (t.ex. indirekt kontra kompetitiv), eller en Western blot eller en plasma HIV-1 ribonukleinsyra (RNA) viral belastning
• Deltagaren kan vara antingen tidigare obehandlad för KS eller refraktär mot eller intolerant mot någon eller flera tidigare KS-terapier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mm^3
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mm^3
• Blodplättar >= 100 000/mm^3
• Totalt bilirubin: inom normala gränser vid varje lokalt laboratorium på studieplatsen
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alanintransaminas (ALT) (serumglutamat-pyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatininnivåer =< övre gräns för institutionell normal; eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal

• HIV-seropositiva deltagare måste gå på antiretroviral terapi (ART) med följande kriterier:

  • En komplett ART-regim som inte inkluderar studieläkemedlet som ett av minst 3 aktiva läkemedel, vilket kan inkludera en integrashämmare eller efavirenz i kombination med nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI)
  • ART-regimen får inte inkludera proteashämmare (PI). deltagare får inte ha fått en PI-baserad regim under minst 4 veckor före registreringen
  • Deltagarna måste antingen ha en icke-detekterbar HIV-plasma-ribonukleinsyra (RNA), eller om plasma-RNA kan detekteras, måste de vara på samma stabila regim i minst 12 veckor före studieregistrering
  • Inget minsta antal kluster av differentiering (CD)4, men maximalt HIV-plasma-RNA på 1 000 kopior/ml
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studieregistrering och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före studieregistreringen eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än fyra veckor före studieregistreringen
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter
• Deltagare med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nelfinavir
• Deltagare som får mediciner eller substanser som har antiviral aktivitet mot KSHV eller som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) eller cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 19 (2C19) är inte berättigade; varje ART-regim måste granskas av PI innan berättigande till nelfinavirmesylat (NFV) fastställs; känsliga substrat bör undvikas; av de antiretrovirala läkemedlen är endast delavirdin, nevirapin, kobicistat-boostrade antiretrovirala medel (stark CYP3A4-hämmare), maraviroc (känsligt CYP3A4-substrat) och PIs (stark CYP3A4-hämmare) uteslutna; Följande droger är också förbjudna:

Starka hämmare av CYP3A4:

• Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin
• HIV: icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (delavirdin, nevirapin), proteashämmare (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir), kobicistat-boostrade antiretrovirala medel (t.ex. elvitegravir); OBS: Kliniska prövningar har visat att det inte finns några kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner mellan nelfinavir och följande antiretrovirala medel: efavirenz (stark CYP3A4-hämmare), etravirin (stark CYP3A4-hämmare); därför kommer dessa antiretrovirala medel inte att uteslutas
• Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol
• Antidepressiva medel: nefazodon
• Antidiuretikum: konivaptan
• GI: cimetidin, aprepitant
• Hepatit C: boceprevir, telaprevir
• Övrigt: sevilla apelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice och/eller pomelo, stjärnfrukt, exotiska citrusfrukter eller grapefrukthybrider

Starka inducerare av CYP3A4:

• Glukokortikoider: kortison (> 50 mg), hydrokortison (> 40 mg), prednison (> 10 mg), metylprednisolon (> 8 mg), dexametason (> 1,5 mg)
• Antikonvulsiva medel: fenytoin, karbamazepin, primidon, fenobarbital och andra enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel (EIACD)
• Antibiotika: rifampin (rifampicin), rifabutin, rifapentin
• Övrigt: Johannesört, modafinil

Starka hämmare av CYP2C9:

• Antimykotika: flukonazol; listor inklusive läkemedel och substanser kända eller med potential att interagera med CYP3A eller 2C19

Läkemedel med KSHV antiviral aktivitet:

• Deltagare som får mediciner eller substanser som kan störa KSHV-replikering är inte kvalificerade Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista; medicinska referenstexter som läkarnas skrivbordsreferens kan också ge denna information; som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke, kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt; listor inkluderar mediciner och substanser kända eller med potential att störa KSHV-replikering

  • Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
  • Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med högdos nelfinavir
  • Kronisk diarré som definieras av lös eller vattnig avföring som inträffar mer än 3 gånger dagligen vid baslinjen och varar i mer än 4 veckor eller inte avtar vid tillståndsanpassad terapi före studieregistreringen
  • Deltagaren är < 2 år fri från annan primär malignitet; undantag inkluderar basalcellshudcancer, stadium 0-I skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ, analcarcinom in situ
  • Användning av systemisk kortikosteroidbehandling (förutom ersättningsdoser av glukokortikoid och/eller mineralokortikoid vid binjurebarksvikt); inhalerade eller intranasala kortikosteroider för allergiska eller bronkospastiska tillstånd är tillåtna