Nelfinavir Mesylat bei der Behandlung von Patienten mit Kaposi-Sarkom

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie nachgewiesener KS mit Beteiligung der Haut (mit oder ohne viszerale Beteiligung) ohne Notwendigkeit einer dringenden zytotoxischen Therapie; In den 4 Wochen unmittelbar vor der Aufnahme in die Studie sollte es keine Hinweise auf eine Verbesserung des KS geben

• Bekannter Infektionsstatus mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)-1, wie durch einen national zugelassenen, zugelassenen HIV-Schnelltest dokumentiert, der in Verbindung mit Screening durchgeführt wird (oder enzymgebundener Immunadsorptionstest [ELISA], Testkit und durch zugelassenen Test in jeder Studie bestätigt wird nur für Teilnehmer in den Vereinigten Staaten (USA): Alternativ kann diese Dokumentation eine Aufzeichnung enthalten, aus der hervorgeht, dass ein anderer Arzt den HIV-Status des Teilnehmers dokumentiert hat, basierend auf entweder:

  • Zugelassene diagnostische Tests, oder

  • Die schriftliche Aufzeichnung des überweisenden Arztes, dass eine HIV-Infektion dokumentiert wurde, mit unterstützenden Informationen über die relevante Krankengeschichte des Teilnehmers und/oder den aktuellen Umgang mit der HIV-Infektion

    • Teilnehmer, die außerhalb der USA eingeschrieben sind, müssen eine bestätigende diagnostische Testsequenz gemäß den nationalen Standards, wie oben beschrieben, durchführen lassen, unabhängig vom zuvor dokumentierten HIV-Status; bei HIV-negativen Teilnehmern darf der Test nicht später als 1 Monat vor Studieneinschreibung durchgeführt werden; HINWEIS: Der Begriff „lizenziert“ bezieht sich auf ein von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassenes Kit oder für Standorte in anderen Ländern als den Vereinigten Staaten auf ein Kit, das von einer Aufsichtsbehörde in diesem Land zertifiziert oder lizenziert und validiert wurde im Inneren; Die Richtlinien der WHO (Weltgesundheitsorganisation) und der CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schreiben vor, dass zur Bestätigung des anfänglichen Testergebnisses ein Test verwendet werden muss, der sich von dem für die anfängliche Beurteilung verwendeten unterscheidet; ein reaktiver Initial-Schnelltest sollte entweder durch eine andere Art von Schnelltest oder einen Enzym-/Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA) bestätigt werden, der auf einer anderen Antigenpräparation und/oder einem anderen Testprinzip (z. B. indirekt versus kompetitiv) basiert, oder a Western Blot oder eine Plasma-HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA)-Viruslast
• Der Teilnehmer kann entweder zuvor unbehandelt für KS oder refraktär oder intolerant gegenüber einer oder mehreren früheren KS-Therapien sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Gesamtbilirubin: innerhalb der normalen Grenzen im lokalen Labor jedes Studienzentrums
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Transaminase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatininspiegel = < Obergrenze des institutionellen Normalwerts; oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

• HIV-seropositive Teilnehmer müssen eine antiretrovirale Therapie (ART) mit folgenden Kriterien erhalten:

  • Eine vollständige ART-Therapie, die das Studienmedikament nicht als eines von mindestens 3 aktiven Arzneimitteln enthält, die einen Integrase-Inhibitor oder Efavirenz in Kombination mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) enthalten können
  • Das ART-Schema darf keine Protease-Inhibitoren (PIs) enthalten; Die Teilnehmer dürfen mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung kein PI-basiertes Regime erhalten haben
  • Die Teilnehmer müssen entweder eine nicht nachweisbare HIV-Plasma-Ribonukleinsäure (RNA) haben oder, wenn Plasma-RNA nachweisbar ist, mindestens 12 Wochen vor der Studieneinschreibung dasselbe stabile Regime erhalten
  • Keine minimale Anzahl von Differenzierungsclustern (CD)4, aber maximale HIV-Plasma-RNA von 1.000 Kopien/ml
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Studieneinschreibung und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studieneinschluss eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen erholt haben, die mehr als 4 Wochen vor Studieneinschluss verabreicht wurden
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nelfinavir zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die eine antivirale Aktivität gegen KSHV haben oder die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 19 (2C19) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; jedes ART-Schema muss vom PI überprüft werden, bevor die Eignung für die Behandlung mit Nelfinavirmesylat (NFV) bestimmt wird; empfindliche Substrate sollten vermieden werden; von den antiretroviralen Arzneimitteln sind nur Delavirdin, Nevirapin, mit Cobicistat geboosterte antiretrovirale Arzneimittel (starker CYP3A4-Hemmer), Maraviroc (empfindliches CYP3A4-Substrat) und PIs (starker CYP3A4-Hemmer) ausgeschlossen; Die folgenden Drogen sind ebenfalls verboten:

Starke Inhibitoren von CYP3A4:

• Antibiotika: Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin
• HIV: nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (Delavirdin, Nevirapin), Protease-Hemmer (Ritonavir, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir), durch Cobicistat verstärkte antiretrovirale Arzneimittel (z. B. Elvitegravir); HINWEIS: Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Nelfinavir und den folgenden antiretroviralen Arzneimitteln gibt: Efavirenz (starker CYP3A4-Hemmer), Etravirin (starker CYP3A4-Hemmer); daher werden diese antiretroviralen Medikamente nicht ausgeschlossen
• Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol, Posaconazol
• Antidepressiva: Nefazodon
• Antidiuretikum: Conivaptan
• GI: Cimetidin, Aprepitant
• Hepatitis C: Boceprevir, Telaprevir
• Sonstiges: Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pampelmusen, Sternfrüchte, exotische Zitrusfrüchte oder Grapefruit-Hybriden

Starke Induktoren von CYP3A4:

• Glukokortikoide: Cortison (> 50 mg), Hydrocortison (> 40 mg), Prednison (> 10 mg), Methylprednisolon (> 8 mg), Dexamethason (> 1,5 mg)
• Antikonvulsiva: Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital und andere enzyminduzierende Antikonvulsiva (EIACD)
• Antibiotika: Rifampin (Rifampicin), Rifabutin, Rifapentin
• Sonstiges: Johanniskraut, Modafinil

Starke Inhibitoren von CYP2C9:

• Antimykotika: Fluconazol; Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit CYP3A oder 2C19 interagieren

Medikamente mit antiviraler KSHV-Aktivität:

• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die die KSHV-Replikation beeinträchtigen könnten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Arztpraxis können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einverständniserklärung wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt; Listen enthalten Medikamente und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie die KSHV-Replikation beeinträchtigen können

  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit hochdosiertem Nelfinavir behandelt wird
  • Chronischer Durchfall, definiert als weicher oder wässriger Stuhl, der zu Studienbeginn mehr als dreimal täglich auftritt und länger als 4 Wochen andauert oder vor der Aufnahme in die Studie nicht nach einer zustandsgerechten Therapie abklingt
  • Der Teilnehmer ist < 2 Jahre frei von einer anderen primären Malignität; Ausnahmen sind Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut im Stadium 0-I, Zervixkarzinom in situ, Analkarzinom in situ
  • Anwendung einer systemischen Kortikosteroidtherapie (außer Ersatzdosen von Glucocorticoid und/oder Mineralocorticoid bei Nebenniereninsuffizienz); Inhalative oder intranasale Kortikosteroide bei allergischen oder bronchospastischen Zuständen sind erlaubt