Nelfinavir mesylát v léčbě pacientů s Kaposiho sarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Biopticky ověřený KS zahrnující kůži (s nebo bez viscerálního postižení) bez nutnosti urgentní cytotoxické terapie; během 4 týdnů bezprostředně před zařazením do studie by neměly být žádné známky zlepšení KS

• Známý stav infekce virem lidské imunodeficience (HIV)-1, jak je zdokumentován jakýmkoli národně schváleným, licencovaným rychlým testem HIV provedeným ve spojení se screeningem (nebo enzymatickým imunosorbentním testem [ELISA], testovací soupravou a potvrzeným schváleným testem v každé studii místo; Pouze účastníci ze Spojených států (USA): alternativně může tato dokumentace obsahovat záznam prokazující, že jiný lékař zdokumentoval HIV status účastníka na základě:

  • Schválené diagnostické testy, popř

  • Písemný záznam odesílajícího lékaře o tom, že byla zdokumentována infekce HIV, s podpůrnými informacemi o příslušné anamnéze účastníka a/nebo současné léčbě infekce HIV

    • Účastníci zapsaní mimo USA musí mít potvrzující diagnostický test odpovídající národním standardům, jak je popsáno výše, bez ohledu na předchozí zdokumentovaný HIV status; u HIV negativních účastníků musí být testování provedeno ne více než 1 měsíc před zařazením do studie; POZNÁMKA: Výraz „licencovaný“ se vztahuje na sadu schválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v USA nebo v případě míst umístěných v jiných zemích než ve Spojených státech na sadu, která byla certifikována nebo licencována orgánem dohledu v dané zemi a ověřena. vnitřně; Směrnice WHO (Světová zdravotnická organizace) a CDC (Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí) nařizují, že k potvrzení výsledku počátečního testu musí být použit test, který se liší od testu použitého pro počáteční hodnocení; reaktivní počáteční rychlý test by měl být potvrzen buď jiným typem rychlého testu nebo enzymovým/chemiluminiscenčním imunotestem (E/CIA), který je založen na odlišném preparátu antigenu a/nebo jiném principu testu (např. nepřímý versus kompetitivní), nebo Western blot nebo virová nálož HIV-1 ribonukleové kyseliny (RNA) v plazmě
• Účastník může být buď dříve neléčený na KS nebo refrakterní nebo netolerující jednu nebo více předchozích terapií KS
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 3000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mm^3
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• Celkový bilirubin: v normálních mezích v každém místě studie místní laboratoř
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alanintransamináza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek institucionální horní hranice normálu
• Hladiny kreatininu =< horní hranice ústavního normálu; nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• HIV séropozitivní účastníci musí být na antiretrovirové terapii (ART) s následujícími kritérii:

  • Kompletní režim ART, který nezahrnuje studovaný lék jako jeden z minimálně 3 aktivních léků, který může zahrnovat inhibitor integrázy nebo efavirenz v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
  • Režim ART nesmí zahrnovat inhibitor proteázy (PI); účastníci nesmí dostávat režim založený na PI alespoň 4 týdny před zápisem
  • Účastníci musí mít buď nedetekovatelnou HIV plazmatickou ribonukleovou kyselinu (RNA), nebo pokud je detekovatelná plazmatická RNA, musí být ve stejném stabilním režimu po dobu minimálně 12 týdnů před zařazením do studie.
  • Žádný minimální počet shluků diferenciace (CD)4, ale maximální HIV plazmatická RNA 1 000 kopií/ml
• Ženy ve fertilním věku musí před zařazením do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před zařazením do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podávanými více než 4 týdny před zařazením do studie
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty
• Účastníci se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nelfinavir
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které mají antivirovou aktivitu proti KSHV nebo které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 19 (2C19), nejsou způsobilí; každý režim ART musí být přezkoumán PI před stanovením způsobilosti pro příjem nelfinavir mesylát (NFV); je třeba se vyhnout citlivým substrátům; z antiretrovirových léků jsou vyloučeny pouze delavirdin, nevirapin, kobicistatem posílená antiretrovirika (silný inhibitor CYP3A4), maravirok (citlivý substrát CYP3A4) a PI (silný inhibitor CYP3A4); dále jsou zakázány následující drogy:

Silné inhibitory CYP3A4:

• Antibiotika: klarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin
• HIV: nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (delavirdin, nevirapin), inhibitory proteázy (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir), kobicistatem zesílená antiretrovirová činidla (např. elvitegravir); POZNÁMKA: Klinické studie prokázaly, že neexistují žádné klinicky významné lékové interakce mezi nelfinavirem a následujícími antiretrovirotiky: efavirenz (silný inhibitor CYP3A4), etravirin (silný inhibitor CYP3A4); proto tato antiretrovirová léčiva nebudou vyloučena
• Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol
• Antidepresiva: nefazodon
• Antidiuretikum: conivaptan
• GI: cimetidin, aprepitant
• Hepatitida C: boceprevir, telaprevir
• Různé: sevillské pomeranče, grapefruit nebo grapefruitová šťáva a/nebo pomelo, hvězdicové ovoce, exotické citrusové plody nebo hybridy grapefruitu

Silné induktory CYP3A4:

• Glukokortikoidy: kortison (> 50 mg), hydrokortison (> 40 mg), prednison (> 10 mg), methylprednisolon (> 8 mg), dexamethason (> 1,5 mg)
• Antikonvulziva: fenytoin, karbamazepin, primidon, fenobarbital a další enzymy indukující antikonvulziva (EIACD)
• Antibiotika: rifampin (rifampicin), rifabutin, rifapentin
• Různé: třezalka tečkovaná, modafinil

Silné inhibitory CYP2C9:

• Antimykotika: flukonazol; seznamy obsahující léky a látky známé nebo s potenciálem interagovat s CYP3A nebo 2C19

Léky s antivirovou aktivitou KSHV:

• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které mohou interferovat s replikací KSHV, nejsou způsobilí. Protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je reference lékařů; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo rostlinný produkt; seznamy zahrnují léky a látky známé nebo s potenciálem interferovat s replikací KSHV

  • Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
  • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena vysokou dávkou nelfinaviru
  • Chronický průjem, jak je definován jako řídká nebo vodnatá stolice vyskytující se více než 3krát denně na začátku léčby trvající déle než 4 týdny nebo neustupující při léčbě odpovídající stavu před zařazením do studie
  • Účastník je < 2 roky bez jiné primární malignity; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže stadia 0-I, karcinom děložního čípku in situ, anální karcinom in situ
  • Použití systémové kortikosteroidní terapie (s výjimkou substitučních dávek glukokortikoidů a/nebo mineralokortikoidů pro adrenální insuficienci); jsou povoleny inhalační nebo intranazální kortikosteroidy pro alergické nebo bronchospastické stavy