Nelfinavirmesylaat bij de behandeling van patiënten met Kaposi-sarcoom

Inclusiecriteria:

• Door biopsie bewezen KS waarbij de huid betrokken is (met of zonder viscerale betrokkenheid) zonder noodzaak van dringende cytotoxische therapie; er mag geen bewijs zijn van verbetering in KS in de 4 weken onmiddellijk voorafgaand aan de studie-inschrijving

• Bekende status van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1, zoals gedocumenteerd door een nationaal goedgekeurde, gelicentieerde HIV-sneltest uitgevoerd in combinatie met screening (of enzymgekoppelde immunosorbenttest [ELISA], testkit, en bevestigd door goedgekeurde test bij elk onderzoek site; Alleen deelnemers in de Verenigde Staten (VS): als alternatief kan deze documentatie een dossier bevatten dat aantoont dat een andere arts de hiv-status van de deelnemer heeft gedocumenteerd op basis van:

  • Goedgekeurde diagnostische tests, of

  • Het schriftelijke verslag van de verwijzende arts dat de hiv-infectie is gedocumenteerd, met ondersteunende informatie over de relevante medische geschiedenis van de deelnemer en/of de huidige behandeling van de hiv-infectie

    • Deelnemers die buiten de VS zijn ingeschreven, moeten een bevestigende diagnostische testreeks ondergaan zoals van toepassing volgens de nationale normen, gedetailleerd zoals hierboven beschreven, uitgevoerd ongeacht de eerder gedocumenteerde HIV-status; voor hiv-negatieve deelnemers mag de test niet later dan 1 maand voorafgaand aan de studie-inschrijving worden uitgevoerd; OPMERKING: de term "gelicentieerd" verwijst naar een door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde kit of voor locaties in andere landen dan de Verenigde Staten, een kit die is gecertificeerd of goedgekeurd door een toezichthoudende instantie in dat land en gevalideerd intern; De richtlijnen van de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) en CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schrijven voor dat voor de bevestiging van het eerste testresultaat een test moet worden gebruikt die verschilt van de test die voor de eerste beoordeling is gebruikt; een reactieve initiële snelle test moet worden bevestigd door een ander type snelle assay of een enzym/chemiluminescentie-immunoassay (E/CIA) die is gebaseerd op een ander antigeenpreparaat en/of een ander testprincipe (bijv. indirect versus competitief), of een Western blot of een plasma HIV-1 ribonucleïnezuur (RNA) virale belasting
• Deelnemer kan eerder onbehandeld zijn voor KS of refractair zijn voor of intolerant zijn voor een of meer eerdere KS-therapieën
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mm^3
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mm^3
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Totaal bilirubine: binnen normale limieten in elk lokaal laboratorium van de onderzoekslocatie
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alaninetransaminase (ALT) (serumglutamaat-pyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine niveaus =< bovengrens van institutioneel normaal; of creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor deelnemers met creatininewaarden boven institutioneel normaal

• HIV-seropositieve deelnemers moeten antiretrovirale therapie (ART) ondergaan met de volgende criteria:

  • Een volledig ART-regime dat het onderzoeksgeneesmiddel niet omvat als een van minimaal 3 actieve geneesmiddelen, waaronder mogelijk een integraseremmer of efavirenz in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's)
  • Het ART-regime mag geen proteaseremmers (PI's) bevatten; deelnemers mogen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving geen op PI gebaseerd regime hebben gekregen
  • Deelnemers moeten ofwel een niet-detecteerbaar hiv-plasmaribonucleïnezuur (RNA) hebben, of als plasma-RNA detecteerbaar is, moeten ze gedurende minimaal 12 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hetzelfde stabiele regime volgen
  • Geen minimaal aantal clusters van differentiatie (CD)4, maar maximaal hiv-plasma-RNA van 1.000 kopieën/ml
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de studie-inschrijving of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving zijn toegediend
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nelfinavir
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die antivirale activiteit hebben tegen KSHV of die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) of cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 19 (2C19) komen niet in aanmerking; elk ART-regime moet worden beoordeeld door de PI voordat wordt bepaald of men in aanmerking komt voor nelfinavirmesylaat (NFV); gevoelige ondergronden moeten worden vermeden; van de antiretrovirale geneesmiddelen zijn alleen delavirdine, nevirapine, met cobicistat versterkte antiretrovirale middelen (sterke CYP3A4-remmer), maraviroc (gevoelig CYP3A4-substraat) en PI's (sterke CYP3A4-remmer) uitgesloten; de volgende drugs zijn ook verboden:

Sterke remmers van CYP3A4:

• Antibiotica: claritromycine, erytromycine, telitromycine, troleandomycine
• HIV: non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (delavirdine, nevirapine), proteaseremmers (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir), cobicistat-versterkte antiretrovirale middelen (bijv. elvitegravir); OPMERKING: Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat er geen klinisch significante geneesmiddeleninteracties zijn tussen nelfinavir en de volgende antiretrovirale middelen: efavirenz (sterke CYP3A4-remmer), etravirine (sterke CYP3A4-remmer); daarom zullen deze antiretrovirale middelen niet worden uitgesloten
• Antischimmelmiddelen: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
• Antidepressiva: nefazodon
• Antidiureticum: conivaptan
• Maagdarmstelsel: cimetidine, aprepitant
• Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
• Diversen: Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap en / of pomelo's, sterfruit, exotische citrusvruchten of grapefruithybriden

Sterke inductoren van CYP3A4:

• Glucocorticoïden: cortison (> 50 mg), hydrocortison (> 40 mg), prednison (> 10 mg), methylprednisolon (> 8 mg), dexamethason (> 1,5 mg)
• Anticonvulsiva: fenytoïne, carbamazepine, primidon, fenobarbital en andere enzyminducerende anticonvulsiva (EIACD)
• Antibiotica: rifampicine (rifampicine), rifabutine, rifapentine
• Diversen: sint-janskruid, modafinil

Sterke remmers van CYP2C9:

• Antischimmelmiddelen: fluconazol; lijsten met medicijnen en stoffen die bekend zijn of mogelijk kunnen interageren met de CYP3A of 2C19

Geneesmiddelen met antivirale activiteit van KSHV:

• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die de KSHV-replicatie kunnen verstoren, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen; medische referentieteksten zoals de referentie van het artsenbureau kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming wordt de deelnemer geadviseerd over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct; lijsten bevatten medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die de replicatie van KSHV kunnen verstoren

  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met een hoge dosis nelfinavir
  • Chronische diarree zoals gedefinieerd door dunne of waterige ontlasting die meer dan 3 keer per dag voorkomt bij aanvang van de studie en die langer dan 4 weken aanhoudt of niet afneemt met therapie die geschikt is voor de aandoening voorafgaand aan de studie-inschrijving
  • Deelnemer is < 2 jaar vrij van een andere primaire maligniteit; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, stadium 0-I plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ, anaal carcinoom in situ
  • Gebruik van systemische corticosteroïdtherapie (behalve vervangingsdoses van glucocorticoïd en/of mineralocorticoïd bij bijnierinsufficiëntie); inhalatie- of intranasale corticosteroïden voor allergische of bronchospastische aandoeningen zijn toegestaan