Mésylate de nelfinavir dans le traitement des patients atteints de sarcome de Kaposi

Critère d'intégration:

• SK prouvé par biopsie impliquant la peau (avec ou sans atteinte viscérale) sans nécessité de traitement cytotoxique urgent ; il ne devrait y avoir aucune preuve d'amélioration du SK dans les 4 semaines précédant immédiatement l'inscription à l'étude

• Statut connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1, tel que documenté par tout test rapide du VIH agréé et approuvé au niveau national effectué conjointement avec le dépistage (ou test immuno-enzymatique [ELISA], kit de test, et confirmé par un test approuvé à chaque étude participants aux États-Unis (É.-U.) uniquement : alternativement, cette documentation peut inclure un dossier démontrant qu'un autre médecin a documenté le statut VIH du participant sur la base soit :

  • Tests de diagnostic approuvés, ou

  • Le dossier écrit du médecin traitant indiquant que l'infection par le VIH a été documentée, avec des informations à l'appui sur les antécédents médicaux pertinents du participant et/ou la prise en charge actuelle de l'infection par le VIH

    • Les participants inscrits en dehors des États-Unis doivent avoir une séquence de test de diagnostic de confirmation appropriée selon les normes nationales, détaillées comme ci-dessus, effectuée quel que soit le statut VIH documenté antérieur ; pour les participants séronégatifs, le test doit être effectué au plus 1 mois avant l'inscription à l'étude ; REMARQUE : le terme « sous licence » fait référence à un kit approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ou, pour les sites situés dans des pays autres que les États-Unis, à un kit qui a été certifié ou autorisé par un organisme de surveillance dans ce pays et validé intérieurement; Les directives de l'OMS (Organisation mondiale de la santé) et des CDC (Centers for Disease Control and Prevention) stipulent que la confirmation du résultat du test initial doit utiliser un test différent de celui utilisé pour l'évaluation initiale ; un test rapide initial réactif doit être confirmé soit par un autre type de test rapide, soit par un test immunoenzymatique/chimioluminescent (E/CIA) basé sur une préparation d'antigène différente et/ou un principe de test différent (par exemple, indirect versus compétitif), soit par un Western blot ou une charge virale plasmatique d'acide ribonucléique (ARN) du VIH-1
• Le participant peut être soit non traité auparavant pour le SK, soit réfractaire ou intolérant à une ou plusieurs thérapies antérieures du SK
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Leucocytes >= 3 000/mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mm^3
• Plaquettes >= 100 000/mm^3
• Bilirubine totale : dans les limites normales du laboratoire local de chaque site d'étude
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine transaminase (ALT) (transaminase glutamate-pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Niveaux de créatinine =< limite supérieure de la normale institutionnelle ; ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle

• Les participants séropositifs au VIH doivent suivre un traitement antirétroviral (ART) avec les critères suivants :

  • Un régime complet de TAR qui n'inclut pas le médicament à l'étude parmi un minimum de 3 médicaments actifs, qui peuvent inclure un inhibiteur de l'intégrase ou de l'efavirenz en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
  • Le régime de TAR ne doit pas inclure d'inhibiteur de protéase (IP) ; les participants ne doivent pas avoir reçu de régime à base d'IP pendant au moins 4 semaines avant l'inscription
  • Les participants doivent soit avoir un acide ribonucléique (ARN) plasmatique du VIH indétectable, soit, si l'ARN plasmatique est détectable, doivent suivre le même régime stable pendant au moins 12 semaines avant l'inscription à l'étude
  • Pas de nombre minimum de grappes de différenciation (CD)4, mais ARN plasmatique maximal du VIH de 1 000 copies/mL
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'inscription à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant l'inscription à l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines avant l'inscription à l'étude
• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nelfinavir
• Les participants recevant des médicaments ou des substances ayant une activité antivirale contre le KSHV ou qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) ou du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 19 (2C19) ne sont pas éligibles ; chaque régime de TAR doit être examiné par le PI avant de déterminer l'admissibilité au mésylate de nelfinavir (NFV) ; les substrats sensibles doivent être évités; parmi les médicaments antirétroviraux, seuls la delavirdine, la névirapine, les antirétroviraux boostés par le cobicistat (puissant inhibiteur du CYP3A4), le maraviroc (substrat sensible du CYP3A4) et les IP (puissant inhibiteur du CYP3A4) sont exclus ; les drogues suivantes sont également interdites :

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 :

• Antibiotiques : clarithromycine, érythromycine, télithromycine, troléandomycine
• VIH : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (delavirdine, névirapine), inhibiteurs de la protéase (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir), antirétroviraux boostés par le cobicistat (par exemple, elvitégravir) ; REMARQUE : Les essais cliniques ont démontré qu'il n'existe aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le nelfinavir et les antirétroviraux suivants : efavirenz (puissant inhibiteur du CYP3A4), étravirine (puissant inhibiteur du CYP3A4) ; par conséquent, ces antirétroviraux ne seront pas exclus
• Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole
• Antidépresseurs : néfazodone
• Antidiurétique : conivaptan
• GI : cimétidine, aprépitant
• Hépatite C : bocéprévir, télaprévir
• Divers : oranges de Séville, pamplemousse, ou jus de pamplemousse et/ou pomelos, carambole, agrumes exotiques ou hybrides de pamplemousse

Inducteurs puissants du CYP3A4 :

• Glucocorticoïdes : cortisone (> 50 mg), hydrocortisone (> 40 mg), prednisone (> 10 mg), méthylprednisolone (> 8 mg), dexaméthasone (> 1,5 mg)
• Anticonvulsivants : phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital et autres anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIACD)
• Antibiotiques : rifampine (rifampicine), rifabutine, rifapentine
• Divers : millepertuis, modafinil

Inhibiteurs puissants du CYP2C9 :

• Antifongiques : fluconazole ; des listes comprenant des médicaments et des substances connues ou susceptibles d'interagir avec le CYP3A ou 2C19

Médicaments à activité antivirale KSHV :

• Les participants recevant des médicaments ou des substances susceptibles d'interférer avec la réplication du KSHV ne sont pas éligibles. Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour ; les textes de référence médicaux tels que la référence du bureau des médecins peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes; les listes incluent des médicaments et des substances connus ou susceptibles d'interférer avec la réplication du KSHV

  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par du nelfinavir à forte dose
  • Diarrhée chronique telle que définie par des selles molles ou aqueuses survenant plus de 3 fois par jour au départ durant plus de 4 semaines ou ne s'atténuant pas avec un traitement adapté à l'état avant l'inscription à l'étude
  • Le participant est < 2 ans sans autre tumeur maligne primaire ; les exceptions incluent le cancer basocellulaire de la peau, le cancer épidermoïde de stade 0-I de la peau, le carcinome cervical in situ, le carcinome anal in situ
  • Utilisation d'une corticothérapie systémique (sauf pour les doses de remplacement de glucocorticoïdes et/ou de minéralocorticoïdes pour l'insuffisance surrénalienne) ; les corticostéroïdes inhalés ou intranasaux pour les affections allergiques ou bronchospastiques sont autorisés