Mesilato de Nelfinavir no Tratamento de Pacientes com Sarcoma de Kaposi

Critério de inclusão:

• SK comprovado por biópsia envolvendo pele (com ou sem envolvimento visceral) sem necessidade de terapia citotóxica urgente; não deve haver evidência de melhora no SK nas 4 semanas imediatamente anteriores à inscrição no estudo

• Status de infecção conhecido pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1, conforme documentado por qualquer teste rápido de HIV licenciado e aprovado nacionalmente realizado em conjunto com a triagem (ou ensaio de imunoabsorção enzimática [ELISA], kit de teste e confirmado por teste aprovado em cada estudo local; Somente participantes dos Estados Unidos (EUA): alternativamente, esta documentação pode incluir um registro demonstrando que outro médico documentou o status de HIV do participante com base em:

  • Testes de diagnóstico aprovados ou

  • Registro escrito do médico solicitante de que a infecção pelo HIV foi documentada, com informações de apoio sobre o histórico médico relevante do participante e/ou tratamento atual da infecção pelo HIV

    • Os participantes inscritos fora dos EUA devem ter uma sequência de teste de diagnóstico confirmatório conforme apropriado de acordo com os padrões nacionais, detalhados como acima, realizados independentemente do status de HIV previamente documentado; para participantes HIV negativos, o teste deve ser realizado no máximo 1 mês antes da inscrição no estudo; NOTA: o termo "licenciado" refere-se a um kit aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou para locais localizados em outros países que não os Estados Unidos, um kit que foi certificado ou licenciado por um órgão de supervisão desse país e validado internamente; As diretrizes da OMS (Organização Mundial da Saúde) e CDC (Centros de Controle e Prevenção de Doenças) determinam que a confirmação do resultado do teste inicial deve usar um teste diferente daquele usado para a avaliação inicial; um teste rápido inicial reativo deve ser confirmado por outro tipo de ensaio rápido ou um imunoensaio enzimático/quimioluminescente (E/CIA) baseado em uma preparação de antígeno diferente e/ou princípio de teste diferente (por exemplo, indireto versus competitivo), ou um Western blot ou uma carga viral plasmática de ácido ribonucléico (RNA) de HIV-1
• O participante pode não ter sido tratado anteriormente para SK ou ser refratário ou intolerante a qualquer uma ou mais terapias anteriores para SK
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total: dentro dos limites normais em cada centro de estudo laboratório local
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina transaminase (ALT) (transaminase glutamato-piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Níveis de creatinina =< limite superior da normalidade institucional; ou depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional

• Os participantes soropositivos para HIV devem estar em terapia antirretroviral (TARV) com os seguintes critérios:

  • Um regime de ART completo que não inclua o medicamento do estudo como um de um mínimo de 3 medicamentos ativos, que pode incluir um inibidor da integrase ou efavirenz em combinação com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs)
  • O regime de TARV não deve incluir inibidores de protease (IPs); os participantes não devem ter recebido um regime baseado em IP por pelo menos 4 semanas antes da inscrição
  • Os participantes devem ter um ácido ribonucléico (RNA) indetectável no plasma do HIV, ou se o RNA no plasma for detectável, devem estar no mesmo regime estável por um período mínimo de 12 semanas antes da inscrição no estudo
  • Sem contagem mínima de agrupamento de diferenciação (CD)4, mas máximo de RNA plasmático do HIV de 1.000 cópias/mL
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da inscrição no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes da inscrição no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes da inscrição no estudo
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nelfinavir
• Participantes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que tenham atividade antiviral contra KSHV ou que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) ou citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 19 (2C19) são inelegíveis; cada regime de ART deve ser revisto pelo PI antes de determinar a elegibilidade para receber mesilato de nelfinavir (NFV); substratos sensíveis devem ser evitados; dos medicamentos antirretrovirais, apenas delavirdina, nevirapina, antirretrovirais potencializados com cobicistate (inibidor forte do CYP3A4), maraviroc (substrato sensível do CYP3A4) e IPs (inibidor forte do CYP3A4) foram excluídos; as seguintes drogas também são proibidas:

Inibidores fortes do CYP3A4:

• Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
• HIV: inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, nevirapina), inibidores da protease (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir), antirretrovirais potencializados com cobicistate (por exemplo, elvitegravir); NOTA: Ensaios clínicos demonstraram que não há interações medicamentosas clinicamente significativas entre o nelfinavir e os seguintes antirretrovirais: efavirenz (inibidor forte do CYP3A4), etravirina (inibidor forte do CYP3A4); portanto, esses antirretrovirais não serão excluídos
• Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
• Antidepressivos: nefazodona
• Antidiurético: conivaptano
• GI: cimetidina, aprepitanto
• Hepatite C: boceprevir, telaprevir
• Diversos: laranjas de sevilha, toranja ou suco de toranja e/ou pomelos, carambola, frutas cítricas exóticas ou híbridos de toranja

Indutores Fortes de CYP3A4:

• Glicocorticóides: cortisona (> 50 mg), hidrocortisona (> 40 mg), prednisona (> 10 mg), metilprednisolona (> 8 mg), dexametasona (> 1,5 mg)
• Anticonvulsivantes: fenitoína, carbamazepina, primidona, fenobarbital e outras drogas anticonvulsivantes indutoras de enzimas (EIACD)
• Antibióticos: rifampicina (rifampicina), rifabutina, rifapentina
• Diversos: Erva de São João, modafinil

Inibidores fortes de CYP2C9:

• Antifúngicos: fluconazol; listas incluindo medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com o CYP3A ou 2C19

Drogas com atividade antiviral KSHV:

• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que possam interferir na replicação do KSHV não são elegíveis Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência; textos de referência médica, como referências médicas, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas; as listas incluem medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interferir na replicação do KSHV

  • Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com altas doses de nelfinavir
  • Diarréia crônica definida por fezes amolecidas ou aquosas ocorrendo mais de 3 vezes ao dia no início do estudo, durando mais de 4 semanas ou não diminuindo com terapia apropriada antes da inscrição no estudo
  • O participante está < 2 anos livre de outra malignidade primária; as exceções incluem câncer de pele basocelular, câncer de pele escamoso estágio 0-I, carcinoma cervical in situ, carcinoma anal in situ
  • Uso de corticoterapia sistêmica (exceto para reposição de doses de glicocorticóide e/ou mineralocorticóide para insuficiência adrenal); corticosteróides inalatórios ou intranasais para condições alérgicas ou broncoespásticas são permitidos