Нелфинавира мезилат в лечении пациентов с саркомой Капоши

Критерии включения:

• Подтвержденный биопсией СК с поражением кожи (с поражением внутренних органов или без него) без необходимости срочной цитотоксической терапии; не должно быть признаков улучшения СК в течение 4 недель, непосредственно предшествующих включению в исследование.

• Известный инфекционный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)-1, подтвержденный одобренным на национальном уровне лицензированным экспресс-тестом на ВИЧ, который проводится в сочетании со скринингом (или твердофазным иммуноферментным анализом [ИФА], тест-набором и подтверждается одобренным тестом в каждом исследовании сайт; только для участников из США (США): в качестве альтернативы эта документация может включать запись, демонстрирующую, что другой врач задокументировал ВИЧ-статус участника на основании:

  • Утвержденные диагностические тесты или

  • Письменная запись направляющего врача о том, что ВИЧ-инфекция была задокументирована, с подтверждающей информацией о соответствующем анамнезе участника и/или текущем лечении ВИЧ-инфекции.

    • Участники, зарегистрированные за пределами США, должны пройти последовательность подтверждающих диагностических тестов в соответствии с национальными стандартами, подробно описанными выше, независимо от ранее подтвержденного ВИЧ-статуса; для ВИЧ-отрицательных участников тестирование должно быть проведено не более чем за 1 месяц до включения в исследование; ПРИМЕЧАНИЕ: термин «лицензированный» относится к набору, одобренному Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), или для предприятий, расположенных в странах, отличных от США, к набору, который был сертифицирован или лицензирован надзорным органом в этой стране и утвержден. внутренне; Руководящие принципы ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) и CDC (Центры по контролю и профилактике заболеваний) требуют, чтобы для подтверждения первоначального результата теста использовался тест, отличный от того, который использовался для первоначальной оценки; реактивный первоначальный экспресс-тест должен быть подтвержден либо другим типом экспресс-анализа, либо иммуноферментным/хемилюминесцентным иммуноанализом (E/CIA), который основан на другом препарате антигена и/или другом принципе теста (например, непрямой или конкурентный), или Вестерн-блоттинг или вирусная нагрузка рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 в плазме
• Участник может либо ранее не лечиться от СК, либо быть невосприимчивым или непереносимым к любому одному или нескольким предшествующим методам лечения СК.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3
• Общий билирубин: в пределах нормы в каждой из исследуемых лабораторий
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинтрансаминаза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Уровни креатинина = < верхней границы институциональной нормы; или клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения

• ВИЧ-серопозитивные участники должны получать антиретровирусную терапию (АРТ) в соответствии со следующими критериями:

  • Полная схема АРТ, не включающая исследуемый препарат в качестве одного из как минимум 3 активных препаратов, который может включать ингибитор интегразы или эфавиренз в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).
  • Схема АРТ не должна включать ингибиторы протеазы (ИП); участники не должны получать схему на основе ИП как минимум за 4 недели до регистрации
  • Участники должны либо иметь неопределяемую рибонуклеиновую кислоту (РНК) в плазме ВИЧ, либо, если РНК в плазме обнаруживается, должны находиться на той же стабильной схеме в течение как минимум 12 недель до включения в исследование.
  • Нет минимального кластера дифференцировки (CD)4, но максимальное количество РНК ВИЧ в плазме составляет 1000 копий/мл.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до включения в исследование.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты
• Участники с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с нелфинавиром.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, обладающие противовирусной активностью против KSHV или являющиеся сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) или цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 19 (2C19), не допускаются; каждая схема АРТ должна быть рассмотрена ИП перед определением права на получение нелфинавира мезилата (NFV); следует избегать чувствительных субстратов; из антиретровирусных препаратов исключаются только делавирдин, невирапин, усиленные кобицистатом антиретровирусные препараты (сильный ингибитор CYP3A4), маравирок (чувствительный субстрат CYP3A4) и ИП (сильный ингибитор CYP3A4); также запрещены следующие препараты:

Сильные ингибиторы CYP3A4:

• Антибиотики: кларитромицин, эритромицин, телитромицин, тролеандомицин.
• ВИЧ: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин, невирапин), ингибиторы протеазы (ритонавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир), усиленные кобицистатом антиретровирусные препараты (например, элвитегравир); ПРИМЕЧАНИЕ. Клинические испытания показали отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий между нелфинавиром и следующими антиретровирусными препаратами: эфавиренз (сильный ингибитор CYP3A4), этравирин (сильный ингибитор CYP3A4); следовательно, эти антиретровирусные препараты не будут исключены
• Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол.
• Антидепрессанты: нефазодон
• Антидиуретическое средство: кониваптан
• ГИ: циметидин, апрепитант
• Гепатит С: боцепревир, телапревир
• Разное: апельсины севильи, грейпфрут или грейпфрутовый сок и/или помело, карамбола, экзотические цитрусовые или гибриды грейпфрута.

Сильные индукторы CYP3A4:

• Глюкокортикоиды: кортизон (> 50 мг), гидрокортизон (> 40 мг), преднизолон (> 10 мг), метилпреднизолон (> 8 мг), дексаметазон (> 1,5 мг)
• Противосудорожные препараты: фенитоин, карбамазепин, примидон, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты (EIACD).
• Антибиотики: рифампин (рифампицин), рифабутин, рифапентин
• Разное: зверобой, модафинил

Сильные ингибиторы CYP2C9:

• Противогрибковые препараты: флуконазол; списки, включающие лекарства и вещества, которые известны или могут взаимодействовать с CYP3A или 2C19.

Препараты с противовирусной активностью КШВ:

• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые могут мешать репликации KSHV, не соответствуют требованиям. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольные справочники врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия участника проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт; списки включают лекарства и вещества, известные или способные мешать репликации KSHV.

  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает высокие дозы нелфинавира
  • Хроническая диарея, определяемая жидким или водянистым стулом, возникающим более 3 раз в день на исходном уровне и продолжающимся более 4 недель или не уменьшающимся на терапии, соответствующей состоянию до включения в исследование.
  • У участника менее 2 лет нет другого первичного злокачественного новообразования; исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи 0-I стадии, рак шейки матки in situ, анальный рак in situ
  • Применение системной кортикостероидной терапии (за исключением заместительных доз глюкокортикоидов и/или минералокортикоидов при надпочечниковой недостаточности); разрешены ингаляционные или интраназальные кортикостероиды при аллергических или бронхоспастических состояниях