Mesilato de nelfinavir en el tratamiento de pacientes con sarcoma de Kaposi

Criterios de inclusión:

• KS comprobado por biopsia que involucra piel (con o sin compromiso visceral) sin necesidad de terapia citotóxica urgente; no debe haber evidencia de mejoría en el KS en las 4 semanas inmediatamente anteriores a la inscripción en el estudio

• Estado de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 conocido, según lo documentado por cualquier prueba rápida de VIH con licencia aprobada a nivel nacional realizada junto con la detección (o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas [ELISA], kit de prueba y confirmado por prueba aprobada en cada estudio sitio; Participantes de los Estados Unidos (EE. UU.): alternativamente, esta documentación puede incluir un registro que demuestre que otro médico ha documentado el estado de VIH del participante en función de:

  • Pruebas de diagnóstico aprobadas, o

  • El registro escrito del médico remitente de que se documentó la infección por VIH, con información de respaldo sobre el historial médico relevante del participante y/o el manejo actual de la infección por VIH.

    • Los participantes inscritos fuera de los EE. UU. deben tener una secuencia de prueba de diagnóstico confirmatoria según corresponda según los estándares nacionales, detallados anteriormente, independientemente del estado del VIH documentado anteriormente; para los participantes VIH negativos, la prueba debe realizarse no más de 1 mes antes de la inscripción en el estudio; NOTA: el término "con licencia" se refiere a un kit aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) o para sitios ubicados en países que no sean los Estados Unidos, un kit que ha sido certificado o autorizado por un organismo de supervisión dentro de ese país y validado internamente; Las pautas de la OMS (Organización Mundial de la Salud) y los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) exigen que la confirmación del resultado de la prueba inicial debe usar una prueba diferente a la utilizada para la evaluación inicial; una prueba rápida inicial reactiva debe confirmarse mediante otro tipo de ensayo rápido o un inmunoensayo enzimático/quimioluminiscente (E/CIA) que se base en una preparación de antígeno diferente y/o un principio de prueba diferente (p. ej., indirecta versus competitiva), o una Western blot o una carga viral de ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 en plasma
• El participante puede no haber recibido tratamiento previo para el KS o ser refractario o intolerante a una o más terapias previas del KS
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total: dentro de los límites normales en cada centro de estudio laboratorio local
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato-piruvato [SGPT]) = < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Niveles de creatinina =< límite superior de la normalidad institucional; o aclaramiento de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m ^ 2 para participantes con niveles de creatinina por encima del normal institucional

• Los participantes VIH seropositivos deben estar en terapia antirretroviral (TAR) con los siguientes criterios:

  • Un régimen de TAR completo que no incluye el fármaco del estudio como uno de un mínimo de 3 fármacos activos, que puede incluir un inhibidor de la integrasa o efavirenz en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (INTI)
  • El régimen de TAR no debe incluir inhibidores de la proteasa (IP); los participantes no deben haber recibido un régimen basado en IP durante al menos 4 semanas antes de la inscripción
  • Los participantes deben tener un ácido ribonucleico (ARN) en plasma del VIH indetectable, o si el ARN en plasma es detectable, deben estar en el mismo régimen estable durante un mínimo de 12 semanas antes de la inscripción en el estudio.
  • Sin conteo mínimo de grupos de diferenciación (CD)4, pero ARN plasmático de VIH máximo de 1,000 copias/mL
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de inscribirse en el estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la inscripción en el estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nelfinavir
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que tienen actividad antiviral contra el KSHV o que son fuertes inhibidores o inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) o del citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 (2C19) no son elegibles; cada régimen de TAR debe ser revisado por el PI antes de determinar la elegibilidad para recibir mesilato de nelfinavir (NFV); deben evitarse los sustratos sensibles; de los fármacos antirretrovirales, solo se excluyen delavirdina, nevirapina, antirretrovirales potenciados con cobicistat (inhibidor potente de CYP3A4), maraviroc (sustrato sensible de CYP3A4) e IP (inhibidor potente de CYP3A4); las siguientes drogas también están prohibidas:

Inhibidores fuertes de CYP3A4:

• Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
• VIH: inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (delavirdina, nevirapina), inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir), antirretrovirales potenciados con cobicistat (p. ej., elvitegravir); NOTA: Los ensayos clínicos han demostrado que no existen interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre nelfinavir y los siguientes antirretrovirales: efavirenz (inhibidor potente de CYP3A4), etravirina (inhibidor potente de CYP3A4); por lo tanto, estos antirretrovirales no serán excluidos
• Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
• Antidepresivos: nefazodona
• Antidiurético: conivaptán
• GI: cimetidina, aprepitant
• Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
• Varios: naranjas de Sevilla, toronjas o jugo de toronja y/o pomelos, carambola, cítricos exóticos o híbridos de toronja

Fuertes inductores de CYP3A4:

• Glucocorticoides: cortisona (> 50 mg), hidrocortisona (> 40 mg), prednisona (> 10 mg), metilprednisolona (> 8 mg), dexametasona (> 1,5 mg)
• Anticonvulsivos: fenitoína, carbamazepina, primidona, fenobarbital y otros fármacos anticonvulsivos inductores de enzimas (EIACD)
• Antibióticos: rifampicina (rifampicina), rifabutina, rifapentina
• Varios: hierba de San Juan, modafinilo

Inhibidores fuertes de CYP2C9:

• Antifúngicos: fluconazol; listas que incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con el potencial de interactuar con CYP3A o 2C19

Medicamentos con actividad antiviral KSHV:

• Los participantes que reciben cualquier medicamento o sustancia que pueda interferir con la replicación de KSHV no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica, como la referencia del escritorio de los médicos, también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas; las listas incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con el potencial de interferir con la replicación de KSHV

  • Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dosis altas de nelfinavir
  • Diarrea crónica definida por heces blandas o acuosas que ocurren más de 3 veces al día al inicio del estudio, que duran más de 4 semanas o que no disminuyen con la terapia adecuada para la condición antes de la inscripción en el estudio
  • El participante está < 2 años libre de otra neoplasia maligna primaria; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales, el cáncer de células escamosas de la piel en estadio 0-I, el carcinoma cervical in situ, el carcinoma anal in situ
  • Uso de terapia con corticosteroides sistémicos (excepto para dosis de reemplazo de glucocorticoides y/o mineralocorticoides para insuficiencia suprarrenal); Se permiten corticosteroides inhalados o intranasales para afecciones alérgicas o broncoespásticas.