Transarteriell kemoembolisering (TACE) med eller utan stereotaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT) vid hepatocellulärt karinom (TACERT)

DETALJERAD SAMMANFATTNING AV FORSKNINGSFÖRSLAGET

Nuvarande kunskapsläge Primär levercancer, hepatocellulärt karcinom (HCC), är ett stort hälsoproblem över hela världen. Det är den 5:e vanligaste cancersjukdomen och den 3:e vanligaste orsaken till cancerdöd i världen. 85 procent av fallen inträffar i utvecklingsländer, medan det i USA och Kanada är den snabbast växande cancern.

Allmän behandlingsöversikt: HCC tenderar att stanna kvar i levern och därför är det möjligt att bota med bibehållen leverfunktion. Kirurgisk resektion resulterar i 5-års överlevnad på 60%-70%. Levertransplantation kan bota både cancern och underliggande leversjukdom. Fyra års överlevnad för HCC inom Milano-kriterierna (enkel HCC 10 cm, respektive.

Extern strålbehandling har länge ansetts ha en mycket begränsad roll vid behandling av levertumörer. Detta beror på det faktum att den minimidos som krävs för lokal ablation översteg den dos som skulle resultera i levertoxicitet. Den tekniska utvecklingen av stereotaktisk kroppsstrålterapi (SBRT), ensam eller i kombination med TACE, förnyade intresset för strålning för HCC. Detta arbete utfördes huvudsakligen av två grupper, i Michigan och Stockholm, som visade att leverans av höga doser av strålning till begränsade volymer av levern gav lovande resultat vad gäller lokal kontroll och överlevnad med acceptabel toxicitet. Dr. Lock och hans team är ett av de första centren som initierade denna typ av arbete och har för närvarande en av de största databaserna utanför Asien. Dessutom leder han en av endast två grupper i Kanada som kan dosereskalera baserat på radiobiologiska parametrar och därigenom ge högsta möjliga doser inom kända toxicitetsbegränsningar. För SBRT används avancerade tekniker för att mycket exakt leverera en hög total dos till målet i ett litet antal dagliga fraktioner samtidigt som man undviker dosleverans till omgivande friska strukturer. SBRT erbjuds som en ablativ radikal lokalbehandling. Totalt rapporterade elva primärserier om tumörsvar och överlevnad hos cirka 300 patienter som har behandlats med stereotaktisk kroppsstrålbehandling som primär terapi för HCC. Den rapporterade andelen objektiva svar definierade som fullständiga och partiella var ≥64 % i 7 av 8 serier. Medianöverlevnad mellan 11,7 och 32 månader har observerats. Toxicitet, baserat på flera fallserieförsök, indikerar att behandlingen anses säker. Den vanligaste CTC grad 3-4 toxiciteten var förhöjda leverenzymer.

För inopererbara fall har både TACE och SBRT använts säkert och med god effekt som separata behandlingar. Särskilt för större lesioner som är vanligare i London, förblir resultatet suboptimalt jämfört med operation. Kombinerade behandlingsfallsserier har visat dramatiska resultat, men det har inte gjorts någon randomiserad studie för att jämföra värdet av att kombinera de två modaliteterna. Därför kommer en klinisk studie som jämför SBRT och SBRT+TACE att vara betydelsefull eftersom den tar upp ett vanligt problem i en av de två mest dödliga cancerformerna.

Kombinerad modalitetsbehandling RT i en mängd olika doser har kombinerats med TACE i flera fallkohortstudier. Ett exempel är en fas 1 dosökningsstudie som visade att 62 Gy och 52 Gy var säkra doser för HCC 10 cm respektive i samband med TACE. Koo et al studerade prospektivt 42 patienter som fick TACE följt av RT. Överlevnaden i denna kohort förbättrades jämfört med en historisk kontrollgrupp på 29 patienter som fick enbart TACE (medianöverlevnad 11,7 mot 4,7 månader). Fyra studier jämförde specifikt kohorter av patienter som fick TACE enbart jämfört med TACE+SBRT. Alla visade signifikant förbättring i svarsfrekvens och total överlevnad. Tydligen är dessa prövningar föremål för partiskhet på grund av icke-randomiserat urval, möjlig brist på generaliserbarhet till kanadensiska patienter och heterogena patientpopulationer. Därför finns det ett viktigt kliniskt behov av att undersöka kombinerad RT+TACE för att förbättra resultaten i denna snabbt växande patientpopulation med dålig prognos som har få alternativ.

Forskningsdesign och -metodik Målet är att visa överlägsenhet hos SBRT utöver TACE vad gäller intrahepatisk sjukdomsprogression jämfört med enbart TACE genom att använda en randomiserad fas III-design. Fas I/II-data har publicerats med nyare data som ger korrekta händelsefrekvenser för statistisk uppskattning av ett krav på liten provstorlek för denna endpoint.