Transarteriële chemo-embolisatie (TACE) met of zonder stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) bij hepatocellulair carcinoom (TACERT)

GEDETAILLEERDE OVERZICHT VAN ONDERZOEKSVOORSTEL

Huidige stand van kennis Primaire leverkanker, hepatocellulair carcinoom (HCC), is wereldwijd een groot gezondheidsprobleem. Het is de 5e meest voorkomende vorm van kanker en de 3e meest voorkomende doodsoorzaak door kanker ter wereld. Vijfentachtig procent van de gevallen komt voor in ontwikkelingslanden, terwijl het in de Verenigde Staten en Canada de snelst groeiende vorm van kanker is.

Algemeen behandelingsoverzicht: HCC heeft de neiging om in de lever te blijven en daarom is genezing met behoud van de leverfunctie mogelijk. Chirurgische resectie resulteert in 5-jaars overlevingspercentages van 60% -70%. Levertransplantatie kan zowel de kanker als de onderliggende leverziekte genezen. Vierjaarsoverleving voor HCC binnen de criteria van Milaan (enkele HCC 10 cm, respectievelijk.

Uitwendige bestraling is lang beschouwd als een zeer beperkte rol bij de behandeling van levertumoren. Dit is te wijten aan het feit dat de minimale dosis die nodig is voor lokale ablatie hoger was dan de dosis die zou leiden tot levertoxiciteit. De technische ontwikkeling van stereotactische lichaamsstralingstherapie (SBRT), alleen of in combinatie met TACE, hernieuwde belangstelling voor bestraling voor HCC. Dit werk werd voornamelijk gedaan door twee groepen, in Michigan en Stockholm, die aantoonden dat het toedienen van hoge doses straling aan beperkte volumes van de lever veelbelovende resultaten opleverde in termen van lokale controle en overleving met aanvaardbare toxiciteit. Dr. Lock en zijn team zijn een van de eerste centra die met dit soort werk zijn begonnen en hebben momenteel een van de grootste databases buiten Azië. Bovendien leidt hij een van de slechts twee groepen in Canada die in staat zijn om de dosis te verhogen op basis van radiobiologische parameters, waardoor de hoogst mogelijke doses binnen de bekende toxiciteitsbeperkingen worden geleverd. Voor SBRT worden geavanceerde technieken gebruikt om zeer nauwkeurig een hoge totale dosis aan het doelwit toe te dienen in een klein aantal dagelijkse fracties, terwijl dosisafgifte aan omliggende gezonde structuren wordt vermeden. SBRT wordt aangeboden als een ablatieve radicale lokale behandeling. In totaal rapporteerden elf primaire series over tumorrespons en overleving van ongeveer 300 patiënten die zijn behandeld met stereotactische lichaamsbestraling als primaire therapie voor HCC. Het gerapporteerde percentage objectieve reacties gedefinieerd als volledig en gedeeltelijk was ≥64% in 7 van de 8 reeksen. Mediane overleving tussen 11,7 en 32 maanden is waargenomen. Toxiciteit, gebaseerd op onderzoeken met meerdere case-series, geeft aan dat de behandeling als veilig wordt beschouwd. De meest voorkomende CTC graad 3-4 toxiciteit was verhoging van leverenzymen.

Voor niet-reseceerbare gevallen zijn zowel TACE als SBRT veilig en met goede werkzaamheid gebruikt als afzonderlijke behandelingen. Met name voor grotere laesies die vaker in Londen worden gezien, blijft het resultaat suboptimaal in vergelijking met een operatie. Casusreeksen van gecombineerde behandelingen hebben dramatische resultaten opgeleverd, maar er is geen gerandomiseerde studie geweest om de waarde van het combineren van de twee modaliteiten te vergelijken. Daarom zal een klinische studie waarin SBRT en SBRT+TACE worden vergeleken, belangrijk zijn, aangezien het een veelvoorkomend probleem aanpakt bij een van de twee meest dodelijke vormen van kanker.

Gecombineerde modaliteit Behandeling RT in verschillende doseringen is gecombineerd met TACE in verschillende case-cohortstudies. Een voorbeeld is een fase 1-dosisescalatiestudie die aantoonde dat 62 Gy en 52 Gy veilige doses waren voor respectievelijk HCC 10 cm in combinatie met TACE. Koo et al bestudeerden prospectief 42 patiënten die TACE kregen gevolgd door RT. De overleving in dit cohort was verbeterd in vergelijking met een historische controlegroep van 29 patiënten die alleen TACE kregen (mediane overleving 11,7 vs. 4,7 maanden). Vier studies vergeleken specifiek cohorten van patiënten die alleen TACE kregen versus TACE+SBRT. Alle vertoonden een significante verbetering in responspercentages en algehele overleving. Het is duidelijk dat deze onderzoeken onderhevig zijn aan vooringenomenheid als gevolg van niet-gerandomiseerde selectie, mogelijk gebrek aan generaliseerbaarheid naar Canadese patiënten en heterogene patiëntenpopulaties. Daarom is er een belangrijke klinische noodzaak om gecombineerde RT+TACE te onderzoeken om de resultaten te verbeteren in deze snelgroeiende patiëntenpopulatie met een slechte prognose die weinig opties heeft.

Onderzoeksopzet en methodologie Het doel is om de superioriteit van SBRT naast TACE aan te tonen in termen van intrahepatische ziekteprogressie versus alleen TACE met behulp van een gerandomiseerde fase III-opzet. Fase I/II-gegevens zijn gepubliceerd met recente gegevens die nauwkeurige gebeurtenispercentages bieden voor statistische schatting van een vereiste kleine steekproefomvang voor dit eindpunt.