Chemoembolizacja przeztętnicza (TACE) ze stereotaktyczną radioterapią ciała (SBRT) lub bez niej w raku wątrobowokomórkowym (TACERT)

SZCZEGÓŁOWY ZARYS PROPOZYCJI BADAŃ

Aktualny stan wiedzy Pierwotny rak wątroby, rak wątrobowokomórkowy (HCC), jest poważnym problemem zdrowotnym na całym świecie. Jest piątym najczęściej występującym nowotworem i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie. Osiemdziesiąt pięć procent przypadków występuje w krajach rozwijających się, podczas gdy w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie jest to najszybciej rozwijający się rak.

Ogólny przegląd leczenia: HCC ma tendencję do pozostawania w wątrobie, dlatego możliwe jest wyleczenie z zachowaniem czynności wątroby. Resekcja chirurgiczna daje 5-letnie przeżycie na poziomie 60%-70%. Przeszczep wątroby może wyleczyć zarówno raka, jak i podstawową chorobę wątroby. Czteroletnie przeżycie dla HCC w ramach kryteriów mediolańskich (odpowiednio pojedynczy HCC 10 cm.

Od dawna uważa się, że radioterapia wiązkami zewnętrznymi ma bardzo ograniczoną rolę w leczeniu guzów wątroby. Wynika to z faktu, że minimalna dawka wymagana do miejscowej ablacji przekraczała dawkę, która skutkowałaby toksycznością dla wątroby. Rozwój techniczny stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT), samodzielnie lub w połączeniu z TACE, ponownie zainteresował się radioterapią HCC. Ta praca została wykonana głównie przez dwie grupy, w Michigan i Sztokholmie, które wykazały, że dostarczanie wysokich dawek promieniowania do ograniczonych objętości wątroby daje obiecujące wyniki pod względem miejscowej kontroli i przeżycia przy akceptowalnej toksyczności. Dr Lock i jego zespół są jednymi z pierwszych ośrodków, które zainicjowały tego typu prace i obecnie dysponują jedną z największych baz danych poza Azją. Ponadto kieruje jedną z zaledwie dwóch grup w Kanadzie, które są w stanie zwiększać dawki w oparciu o parametry radiobiologiczne, zapewniając w ten sposób najwyższe możliwe dawki w ramach znanych ograniczeń toksyczności. W przypadku SBRT stosuje się zaawansowane techniki, aby bardzo dokładnie dostarczyć wysoką dawkę całkowitą do celu w niewielkiej liczbie frakcji dziennych, unikając dostarczania dawki do otaczających zdrowych struktur. SBRT jest oferowany jako ablacyjne radykalne leczenie miejscowe. W sumie w jedenastu seriach pierwotnych opisano odpowiedź guza i przeżycie około 300 pacjentów, którzy byli leczeni stereotaktyczną radioterapią ciała jako pierwotną terapią HCC. Zgłoszony odsetek obiektywnych odpowiedzi określonych jako całkowite i częściowe wyniósł ≥64% w 7 z 8 serii. Zaobserwowano medianę przeżycia od 11,7 do 32 miesięcy. Toksyczność, oparta na wielu seriach badań przypadków, wskazuje, że leczenie jest uważane za bezpieczne. Najczęstszą toksycznością stopnia 3-4 wg CTC było zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

W przypadkach nieoperacyjnych zarówno TACE, jak i SBRT były stosowane bezpiecznie iz dobrą skutecznością jako oddzielne metody leczenia. Szczególnie w przypadku większych zmian, które są częściej obserwowane w Londynie, wynik pozostaje nieoptymalny w porównaniu z operacją. Seria przypadków leczenia skojarzonego wykazała dramatyczne wyniki, ale nie przeprowadzono żadnego randomizowanego badania porównującego wartość połączenia tych dwóch metod. Dlatego badanie kliniczne porównujące SBRT i SBRT+TACE będzie miało duże znaczenie, ponieważ dotyczy powszechnego problemu w jednym z dwóch najbardziej śmiercionośnych nowotworów.

Leczenie skojarzone RT w różnych dawkach połączono z TACE w kilku badaniach kohortowych. Jednym z przykładów jest badanie fazy 1 dotyczące zwiększania dawki, które wykazało, że odpowiednio 62 Gy i 52 Gy były dawkami bezpiecznymi dla HCC 10 cm w połączeniu z TACE. Koo i wsp. przebadali prospektywnie 42 pacjentów, którzy otrzymali TACE, a następnie RT. Przeżycie w tej kohorcie uległo poprawie w porównaniu z historyczną grupą kontrolną 29 pacjentów, którzy otrzymali sam TACE (mediana przeżycia 11,7 vs. 4,7 miesiąca). W czterech badaniach porównano konkretnie kohorty pacjentów otrzymujących samą TACE z TACE+SBRT. Wszyscy wykazali znaczną poprawę wskaźników odpowiedzi i całkowitego przeżycia. Oczywiście badania te podlegają stronniczości ze względu na nierandomizowany dobór, możliwy brak możliwości uogólnienia na pacjentów kanadyjskich i heterogeniczne populacje pacjentów. W związku z tym istnieje istotna kliniczna potrzeba zbadania połączenia RT+TACE w celu poprawy wyników w tej szybko rosnącej populacji pacjentów o złym rokowaniu, która ma niewiele opcji.

Projekt i metodologia badania Celem jest wykazanie wyższości SBRT w połączeniu z TACE pod względem progresji choroby wewnątrzwątrobowej w porównaniu z samą TACE przy użyciu randomizowanego projektu fazy III. Opublikowano dane fazy I/II wraz z najnowszymi danymi dostarczającymi dokładnych częstości zdarzeń do statystycznego oszacowania wymogu małej wielkości próby dla tego punktu końcowego.