Durvalumab (MEDI4736) Plus Tremelimumab för avancerade neuroendokrina neoplasmer av gastroenteropankreatisk eller lungursprung (DUNE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs.
2. Ålder >18 år vid tidpunkten för studiestart.

3. Försökspersoner måste ha histologiskt bekräftad diagnos av en av följande avancerade/metastaserande neuroendokrina tumörtyper:

   1. Kohort 1: Väl måttligt differentierade neuroendokrina tumörer i lungan (mitotiskt antal ≤10 mitoser x 10 HPF), även kända som typiska och atypiska lungkarcinoider, som har utvecklats till tidigare somatostatinanalogterapi och/eller en tidigare riktad terapi eller kemoterapi ( endast en tidigare systemisk behandling, med undantag för patienter som har behandlats med somatostatinanaloger och annan systemisk behandling, när två tidigare behandlingar är tillåtna).
   2. Kohort 2: Väl måttligt differentierade G1/G2 (WHO grad 1 och 2) gastrointestinala neuroendokrina tumörer efter progression till somatostatinanaloger och en riktad terapi (tidigare riktad terapi kan vara everolimus eller en multikinashämmare). Tidigare terapier med interferon alfa-2b eller radionukleotidterapi är tillåtna.
   3. Kohort 3: Väl måttligt differentierade neuroendokrina tumörer G1/G2 (WHO grad 1 och 2) från pankreas ursprung efter progression till standardterapier (kemoterapi, somatostatinanaloger och målterapi); patienter måste behandlas med minst två tidigare systemiska behandlingslinjer och högst fyra tidigare behandlingslinjer.
   4. Kohort 4: Neuroendokrina neoplasmer (WHO grad 3) av gastroenteropankreatiskt ursprung av okänt primärt ställe (exklusive primära lungtumörer) efter progression till första linjens kemoterapi med en platinabaserad regim.
4. För patienter inkluderade i kohorter 1, 2 och 3: WHO-klassificering G1/G2 (mitosantal ≤10 mitoser x 10 HPF) lungtypiska och atypiska karcinoider för kohort 1, G1/G2 (Ki67≤20% och mitosantal ≤20 mitoser 10 HPF) gastrointestinal för kohort 2 (inklusive mage, tunntarm och kolorektalt ursprung), G1/G2 (Ki67≤20% och mitotiskt antal ≤20 mitoser x 10 HPF) pankreas för kohort 3.
5. För patienter inkluderade i kohort 4: WHO-klassificering G3 (Ki67>20 % eller mitotiskt antal >20 mitoser x 10 HPF) gastroenteropankreatiska neuroendokrina karcinom (NEC) eller levermetastaser av G3 NEC av okänt primärt ställe.

6. Försökspersoner måste ha bevis för mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier:

   1. I händelse av mer än en målskada bör den identifieras minst 1 lesion på ≥ 1,0 cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel, eller ≥ 1,5 cm i den korta axeldiametern för en lymfkörtel, som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1 med hjälp av datortomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRT). Om det bara finns en målskada och det är en icke-lymfkörtel bör den ha en längsta diameter på ≥ 1,5 cm.
   2. Lesioner som har genomgått extern strålbehandling (EBRT) eller lokoregionala terapier såsom radiofrekvensablation (RF) eller leverembolisering måste visa tecken på progressiv sjukdom baserad på RECIST 1.1 för att anses vara en målskada.
   3. Försökspersoner måste visa tecken på sjukdomsprogression med röntgenbildstekniker inom 12 månader (en extra månad kommer att tillåtas för att tillgodose faktiska datum för utförandet av skanningar, d.v.s. inom ≤ 13 månader) innan informerat samtycke undertecknas, enligt RECIST 1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
8. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
9. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3); Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3).
10. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
11. ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤ 5x ULN.
12. Serumkreatinin CL>40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
13. Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala anamnes: ≥60 år gamla och ingen menstruation i ≥1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas.
14. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien.
2. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
3. WHO-klassificering G3 neuroendokrina neoplasmer av lungursprung (havrecell/storcellig lungcancer).
4. Tidigare behandling med anti-PDL-1/anti-PD-1 eller anti-CTL-4 terapi.
5. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsårsjukdom eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla patienter som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv), hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras) eller känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnad av studiekrav eller äventyrar försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
6. Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos.
7. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid .
8. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
9. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
10. Historik om allogen organtransplantation.
11. Tidigare överkänslighet mot durvalumab, tremelimumab eller något hjälpämne.
12. Patienter som har diagnosen immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 28 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
13. Kunskap om aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de har stabila hjärnmetastaser [utan bevis på progression genom avbildning bekräftad [genom magnetisk resonanstomografi (MRT) om MRT använts vid tidigare avbildning, eller bekräftad med datortomografi (CT) om CT används vid tidigare avbildning] i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandling; även neurologiska symtom måste ha återgått till baslinjen], har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och har inte använt steroider för hjärnmetastaser på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, eftersom patienter med karcinomatös meningit är uteslutna oavsett klinisk stabilitet.
14. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att ha fått durvalumab eller tremelimumab. Obs: De dödade virusvaccinerna som används för säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
15. Försökspersoner med känd historia av, eller några tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
16. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE > grad 1.
17. Försökspersoner som har fått någon anticancerbehandling inom 21 dagar eller något prövningsmedel inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och borde ha återhämtat sig från all toxicitet relaterad till tidigare anticancerbehandling. Detta gäller inte användningen av somatostatinanaloger för symptomatisk behandling.
18. Större operation inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
19. Försökspersoner som har > 1+ proteinuri på urinstickstestning kommer att genomgå 24 timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Försökspersoner med urinprotein ≥ 1 g/24h kommer inte att vara berättigade.
20. Signifikant kardiovaskulär försämring: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina; hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet, eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling.
21. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias Correction.
22. Blödning eller trombotiska störningar eller användning av antikoagulantia, såsom warfarin, eller liknande medel som kräver terapeutisk internationell normaliserad ration (INR)övervakning. Behandling med lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåten.
23. Aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
24. Patienter med tumörsjukdom i huvud- och halsregionen, såsom paratracheal eller periesofageal lymfkörtelpåverkan, eller med infiltration av strukturer i matsmältningskanalen, eller vaskulära vägar som representerar en risk för ökad blödning.
25. Patienter i kohort 1 med neuroendokrina tumörer av pulmonellt ursprung eller lungmetastaser med tecken på aktiv blödning.
26. Patienter med tecken på matsmältningsblödning.
27. Aktiv infektion (alla infektioner som kräver behandling).
28. Aktiv malignitet (förutom differentierat sköldkörtelkarcinom, eller definitivt behandlat melanom in situ, basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen) under de senaste 24 månaderna.
29. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi , beroende på vilken som är den längsta tidsperioden.
30. Dokumenterat aktivt alkohol- eller drogmissbruk.
31. Patienter med tidigare bristande efterlevnad av medicinska regimer.
32. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.