Durvalumab (MEDI4736) plus trémélimumab pour les néoplasmes neuroendocriniens avancés d'origine gastro-entéropancréatique ou pulmonaire (DUNE)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole.
2. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude.

3. Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de l'un des types de tumeurs neuroendocrines avancées/métastatiques suivants :

   1. Cohorte 1 : Tumeurs neuroendocrines pulmonaires bien modérément différenciées (nombre de mitoses ≤ 10 mitoses x 10 HPF), également appelées carcinoïdes pulmonaires typiques et atypiques, qui ont évolué vers un traitement antérieur par analogue de la somatostatine et/ou un traitement ou une chimiothérapie ciblés antérieurs ( un seul traitement systémique antérieur, à l'exception des patients qui ont été traités avec des analogues de la somatostatine et un autre traitement systémique, lorsque deux traitements antérieurs sont autorisés).
   2. Cohorte 2 : Tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales bien modérément différenciées G1/G2 (grades 1 et 2 de l'OMS) après progression vers des analogues de la somatostatine et un traitement ciblé (le traitement ciblé antérieur pourrait être l'évérolimus ou un inhibiteur de multikinase). Les traitements antérieurs à l'interféron alpha-2b ou à la radionucléotide sont autorisés.
   3. Cohorte 3 : Tumeurs neuroendocrines bien modérément différenciées G1/G2 (grade 1 et 2 OMS) d'origine pancréatique après passage aux thérapies standards (chimiothérapie, analogues de la somatostatine et thérapie ciblée) ; les patients doivent être traités avec au moins deux lignes de traitement systémique antérieures et un maximum de quatre lignes de traitement antérieures.
   4. Cohorte 4 : Tumeurs neuroendocrines (grade OMS 3) d'origine gastro-entéropancréatique de siège primitif inconnu (hors tumeurs primitives pulmonaires) après passage à une chimiothérapie de première intention avec un schéma thérapeutique à base de platine.
4. Pour les patients inclus dans les cohortes 1, 2 et 3 : Classification OMS G1/G2 (nombre de mitoses ≤10 mitoses x 10 HPF) carcinoïdes pulmonaires typiques et atypiques pour la cohorte 1, G1/G2 (Ki67≤20% et nombre de mitoses ≤20 mitoses x 10 HPF) gastro-intestinal pour la cohorte 2 (incluant les origines estomac, intestin grêle et colorectal), G1/G2 (Ki67≤20% et nombre de mitoses ≤20 mitoses x 10 HPF) pancréatique pour la cohorte 3.
5. Pour les patients inclus dans la cohorte 4 : classification OMS G3 (Ki67 > 20 % ou nombre de mitoses > 20 mitoses x 10 HPF) carcinomes neuroendocriniens gastro-entéropancréatiques (NEC) ou métastases hépatiques de G3 NEC de siège primitif inconnu.

6. Les sujets doivent avoir des preuves d'une maladie mesurable répondant aux critères suivants :

   1. En cas de plusieurs lésions cibles, il convient d'identifier au moins 1 lésion de ≥ 1,0 cm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique, ou ≥ 1,5 cm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique, qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 à l'aide d'une tomodensitométrie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM). S'il n'y a qu'une seule lésion cible et qu'il s'agit d'un ganglion non lymphatique, son diamètre le plus long doit être ≥ 1,5 cm.
   2. Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe (EBRT) ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence (RF) ou l'embolisation du foie doivent montrer des signes de progression de la maladie selon RECIST 1.1 pour être considérées comme une lésion cible.
   3. Les sujets doivent montrer des preuves de la progression de la maladie par des techniques d'imagerie radiologique dans les 12 mois (un mois supplémentaire sera autorisé pour tenir compte des dates réelles d'exécution des analyses, c'est-à-dire dans les ≤ 13 mois) avant de signer le consentement éclairé, selon RECIST 1.1.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
9. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous : Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 par mm3) ; Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3).
10. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN.
12. Créatinine sérique CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
13. Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
14. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude.
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
3. Classification OMS G3 Tumeurs neuroendocrines d'origine pulmonaire (cancer du poumon à cellules d'avoine/à grandes cellules).
4. Traitement antérieur par anti-PDL-1/anti-PD-1 ou anti-CTL-4.
5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère gastro-duodénal actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou hépatite B chronique (p. ex., HBsAg réactif), hépatite C (p. ex., ARN du VHC [qualitatif] est détecté) ou antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient conformité avec les exigences de l'étude ou compromettre la capacité du sujet à donner son consentement éclairé par écrit.
6. Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose.
7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent .
8. Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée au cours des 2 dernières années REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
9. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
10. Antécédents d'allogreffe d'organe.
11. Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab ou à tout excipient.
12. - Sujets ayant un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
13. Connaissance des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou de la méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils aient des métastases cérébrales stables [sans signe de progression par imagerie confirmée [par imagerie par résonance magnétique (IRM) si l'IRM a été utilisée lors d'une imagerie antérieure, ou confirmée par imagerie par tomodensitométrie (TDM) si la TDM a été utilisée à l'imagerie antérieure] pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai ; de plus, tous les symptômes neurologiques doivent être revenus à la ligne de base], n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et n'ont pas utilisé de stéroïdes pour les métastases cérébrales pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, car les sujets atteints de méningite carcinomateuse sont exclus quelle que soit la stabilité clinique.
14. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab. Remarque : Les vaccins à virus tués utilisés pour les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
15. - Sujets ayant des antécédents connus ou des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
16. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1.
17. - Sujets qui ont reçu un traitement anticancéreux dans les 21 jours ou tout agent expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et qui doivent avoir récupéré de toute toxicité liée à un traitement anticancéreux antérieur. Cela ne s'applique pas à l'utilisation d'analogues de la somatostatine pour le traitement symptomatique.
18. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
19. Les sujets ayant> 1+ protéinurie lors des tests de bandelettes urinaires subiront une collecte d'urine de 24h pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les sujets avec des protéines urinaires ≥ 1 g/24h ne seront pas éligibles.
20. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable ; infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical.
21. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia.
22. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou utilisation d'anticoagulants, tels que la warfarine, ou d'agents similaires nécessitant une surveillance du ration thérapeutique internationale normalisée (INR). Le traitement par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisé.
23. Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
24. Patients atteints d'une maladie tumorale dans la région de la tête et du cou, telle qu'une atteinte des ganglions lymphatiques paratrachéaux ou péri-œsophagiens, ou avec une infiltration de structures dans le tube digestif ou des voies vasculaires qui représentent un risque de saignement accru.
25. Patients de la cohorte 1 atteints de tumeurs neuroendocrines d'origine pulmonaire ou de métastases pulmonaires avec signes d'hémorragie active.
26. Patients présentant des signes de saignement digestif.
27. Infection active (toute infection nécessitant un traitement).
28. Malignité active (à l'exception du carcinome thyroïdien différencié ou du mélanome in situ définitivement traité, du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus) au cours des 24 derniers mois.
29. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif hautement efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie , selon la période la plus longue.
30. Abus actif d'alcool ou de drogues documenté.
31. Patients ayant des antécédents de non-observance des régimes médicaux.
32. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.