Дурвалумаб (MEDI4736) плюс тремелимумаб при запущенных нейроэндокринных новообразованиях гастроэнтеропанкреатического или легочного происхождения (DUNE)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом.
2. Возраст >18 лет на момент начала исследования.

3. Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз одного из следующих распространенных/метастатических типов нейроэндокринной опухоли:

   1. Когорта 1: Хорошо умеренно дифференцированные нейроэндокринные опухоли легкого (количество митозов ≤10 митозов x 10 HPF), также известные как типичные и атипичные карциноиды легких, которые прогрессировали на предшествующую терапию аналогами соматостатина и/или одну предшествующую таргетную терапию или химиотерапию. только одно предшествующее системное лечение, за исключением пациентов, получавших лечение аналогами соматостатина и другое системное лечение, когда разрешено два предшествующих лечения).
   2. Когорта 2: хорошо умеренно дифференцированные G1/G2 (класс 1 и 2 по ВОЗ) желудочно-кишечные нейроэндокринные опухоли после прогрессирования на аналоги соматостатина и одну таргетную терапию (предварительной таргетной терапией может быть эверолимус или мультикиназный ингибитор). Разрешена предшествующая терапия интерфероном альфа-2b или радионуклеотидной терапией.
   3. Когорта 3: хорошо умеренно дифференцированные нейроэндокринные опухоли G1/G2 (класс 1 и 2 по ВОЗ) панкреатического происхождения после прогрессирования до стандартной терапии (химиотерапия, аналоги соматостатина и таргетная терапия); пациенты должны пройти как минимум две предшествующие системные лечебные линии и максимум четыре предшествующие лечебные линии.
   4. Когорта 4: Нейроэндокринные новообразования (класс 3 по ВОЗ) гастроэнтеропанкреатического происхождения с неизвестной первичной локализацией (за исключением первичных опухолей легких) после перехода на химиотерапию первой линии со схемой на основе платины.
4. Для пациентов, включенных в когорты 1, 2 и 3: Классификация ВОЗ G1/G2 (количество митозов ≤10 митозов x 10 HPF) типичные и атипичные карциноиды легких для когорты 1, G1/G2 (Ki67≤20% и число митозов ≤20 митозов x 10 HPF) желудочно-кишечный тракт для когорты 2 (включая желудок, тонкую кишку и колоректальное происхождение), G1/G2 (Ki67≤20% и количество митозов ≤20 митозов x 10 HPF) поджелудочная железа для когорты 3.
5. Для пациентов, включенных в когорту 4: классификация ВОЗ G3 (Ki67> 20% или число митозов> 20 митозов x 10 HPF) гастроэнтеропанкреатическая нейроэндокринная карцинома (НЭК) или метастазы в печень НЭК G3 неизвестной первичной локализации.

6. Субъекты должны иметь доказательства поддающегося измерению заболевания, отвечающего следующим критериям:

   1. В случае наличия более чем одного целевого поражения, должно быть выявлено как минимум 1 поражение диаметром ≥ 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или ≥ 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое поддается серийному измерению. согласно RECIST 1.1 с использованием компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии (КТ/МРТ). Если есть только одно целевое поражение, и это не лимфатический узел, его самый длинный диаметр должен быть ≥ 1,5 см.
   2. Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция или эмболизация печени, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.
   3. Согласно RECIST 1.1, субъекты должны предъявить доказательства прогрессирования заболевания с помощью рентгенологических методов визуализации в течение 12 месяцев (дополнительный месяц будет предоставлен для размещения фактических дат выполнения сканирования, т. е. в течение ≤ 13 месяцев) до подписания информированного согласия.
7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
9. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже: гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3); Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3).
10. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
11. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN.
12. CL креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина.
13. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
14. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования.
2. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
3. Классификация ВОЗ G3 нейроэндокринные новообразования легкого происхождения (овсяноклеточный/крупноклеточный рак легкого).
4. Предварительное лечение анти-PDL-1/анти-PD-1 или анти-CTL-4 терапией.
5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит В (например, реактивный HBsAg), гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]) или известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2), или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
6. Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза.
7. Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. .
8. Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
9. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
10. История аллогенной трансплантации органов.
11. История гиперчувствительности к дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу.
12. Субъекты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения.
13. Информация об активных метастазах в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозном менингите. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что у них есть стабильные метастазы в головной мозг [без признаков прогрессирования, подтвержденных визуализацией [магнитно-резонансной томографией (МРТ), если МРТ использовалась при предшествующей визуализации, или подтвержденной компьютерной томографией (КТ), если использовалась КТ при предшествующей визуализации] по крайней мере за четыре недели до первой дозы пробного лечения; кроме того, любые неврологические симптомы должны вернуться к исходному уровню], не иметь признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не использовать стероиды для лечения метастазов в головной мозг в течение как минимум 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, поскольку субъекты с карциноматозным менингитом исключаются независимо от клинической стабильности.
14. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба. Примечание. Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
15. Субъекты, имеющие в анамнезе или какие-либо признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
16. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1.
17. Субъекты, которые получали какое-либо противораковое лечение в течение 21 дня или любое исследуемое средство в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и должны были оправиться от какой-либо токсичности, связанной с предыдущим противораковым лечением. Это не относится к применению аналогов соматостатина для симптоматической терапии.
18. Серьезная операция в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
19. Субъекты, имеющие > 1+ протеинурии при анализе мочи с помощью тест-полосок, должны пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с содержанием белка в моче ≥ 1 г/24 ч не будут допущены к участию.
20. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
21. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредерисии.
22. Кровотечения или тромботические расстройства или использование антикоагулянтов, таких как варфарин или аналогичные препараты, требующие терапевтического мониторинга международного нормализованного отношения (МНО). Разрешено лечение низкомолекулярным гепарином (НМГ).
23. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
24. Пациенты с опухолевыми заболеваниями в области головы и шеи, такими как поражение паратрахеальных или околопищеводных лимфатических узлов, или с инфильтрацией структур пищеварительного тракта или сосудистых путей, которые представляют риск повышенного кровотечения.
25. Пациенты когорты 1 с нейроэндокринными опухолями легочного происхождения или легочными метастазами с признаками активного кровотечения.
26. Пациенты с признаками пищеварительного кровотечения.
27. Активная инфекция (любая инфекция, требующая лечения).
28. Активное злокачественное новообразование (за исключением дифференцированной карциномы щитовидной железы или окончательно пролеченной меланомы in situ, базально- или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки) в течение последних 24 месяцев.
29. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом , в зависимости от того, какой период времени больше.
30. Документально подтвержденное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
31. Пациенты с предшествующей историей несоблюдения медицинских режимов.
32. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.