Durvalumab (MEDI4736) plus Tremelimumab für fortgeschrittene neuroendokrine Neoplasmen gastroenteropankreatischen oder Lungenursprungs (DUNE)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren.
2. Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.

3. Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines der folgenden fortgeschrittenen / metastasierten neuroendokrinen Tumortypen haben:

   1. Kohorte 1: Gut mäßig differenzierte neuroendokrine Tumoren der Lunge (Mitosezahl ≤ 10 Mitosen x 10 HPF), auch als typische und atypische Lungenkarzinoide bekannt, die zu einer vorherigen Somatostatin-Analoga-Therapie und/oder einer vorherigen zielgerichteten Therapie oder Chemotherapie fortgeschritten sind ( nur eine vorherige systemische Therapie, mit Ausnahme von Patienten, die mit Somatostatinanaloga und einer anderen systemischen Behandlung behandelt wurden, wenn zwei vorherige Behandlungen zulässig sind).
   2. Kohorte 2: Gut mäßig differenzierte G1/G2 (WHO-Grad 1 und 2) gastrointestinale neuroendokrine Tumoren nach Progression auf Somatostatin-Analoga und eine zielgerichtete Therapie (vorherige zielgerichtete Therapie könnte Everolimus oder ein Multikinase-Inhibitor sein). Vorherige Therapien mit Interferon alpha-2b oder Radionukleotidtherapie sind erlaubt.
   3. Kohorte 3: Gut mäßig differenzierte neuroendokrine Tumoren G1/G2 (WHO-Grad 1 und 2) pankreatischen Ursprungs nach Progression auf Standardtherapien (Chemotherapie, Somatostatin-Analoga und Zieltherapie); Patienten müssen mit mindestens zwei vorherigen systemischen Behandlungslinien und maximal vier vorherigen Behandlungslinien behandelt werden.
   4. Kohorte 4: Neuroendokrine Neoplasien (WHO-Grad 3) gastroenteropankreatischen Ursprungs mit unbekannter primärer Lokalisation (ausgenommen primäre Lungentumoren) nach Progression auf eine Erstlinien-Chemotherapie mit einem platinbasierten Regime.
4. Für Patienten in den Kohorten 1, 2 und 3: WHO-Klassifikation G1/G2 (Mitosezahl ≤ 10 Mitosen x 10 HPF) lungentypische und atypische Karzinoide für Kohorte 1, G1/G2 (Ki67 ≤ 20 % und Mitosezahl ≤ 20 Mitosen x 10 HPF) gastrointestinal für Kohorte 2 (einschließlich Magen, Dünndarm und kolorektalem Ursprung), G1/G2 (Ki67 ≤ 20 % und Mitosezahl ≤ 20 Mitosen x 10 HPF) Pankreas für Kohorte 3.
5. Für Patienten in Kohorte 4: WHO-Klassifikation G3 (Ki67 > 20 % oder Mitosezahl > 20 Mitosen x 10 HPF) gastroenteropankreatische neuroendokrine Karzinome (NEC) oder Lebermetastasen von G3 NEC unbekannter primärer Lokalisation.

6. Die Probanden müssen Nachweise einer messbaren Krankheit haben, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Im Falle von mehr als einer Zielläsion sollte mindestens 1 Läsion mit ≥ 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder ≥ 1,5 cm im kurzen Achsendurchmesser für einen Lymphknoten identifiziert werden, die seriell messbar ist nach RECIST 1.1 mittels Computertomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT). Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen längsten Durchmesser von ≥ 1,5 cm haben.
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenz (RF)-Ablation oder Leberembolisation unterzogen wurden, müssen basierend auf RECIST 1.1 Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden.
   3. Die Probanden müssen innerhalb von 12 Monaten (ein zusätzlicher Monat wird gewährt, um die tatsächlichen Daten der Durchführung von Scans zu berücksichtigen, d. h. innerhalb von ≤ 13 Monaten) den Nachweis einer Krankheitsprogression durch radiologische Bildgebungsverfahren erbringen, bevor sie gemäß RECIST 1.1 die Einverständniserklärung unterzeichnen.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
9. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3); Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3).
10. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein.
12. Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
13. Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
14. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
3. WHO-Klassifikation G3 neuroendokrine Neoplasien Lungenursprungs (Haferzell-/großzelliger Lungenkrebs).
4. Vorbehandlung mit Anti-PDL-1/Anti-PD-1- oder Anti-CTL-4-Therapie.
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv), Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) oder bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die einschränken würden Einhaltung der Studienanforderungen oder Beeinträchtigung der Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
6. Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose.
7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids .
8. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
9. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
10. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
11. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
12. Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten.
13. Kenntnis von Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie haben stabile Hirnmetastasen [ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung bestätigt [durch Magnetresonanztomographie (MRT), wenn MRT bei der vorherigen Bildgebung verwendet wurde, oder bestätigt durch Computertomographie (CT)-Bildgebung, wenn CT verwendet wurde bei vorheriger Bildgebung] für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Testbehandlung; außerdem müssen alle neurologischen Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sein], keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide gegen Hirnmetastasen verwendet haben. Diese Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, da Personen mit karzinomatöser Meningitis unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen sind.
14. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab. Hinweis: Die für saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion verwendeten Impfstoffe gegen abgetötete Viren sind zulässig; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
15. Probanden mit bekannter Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis.
16. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.
17. Probanden, die innerhalb von 21 Tagen eine Krebsbehandlung oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten haben und sich von jeglicher Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung erholt haben sollten. Dies gilt nicht für die Anwendung von Somatostatinanaloga zur symptomatischen Therapie.
18. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
19. Probanden mit > 1+ Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Protein im Urin ≥ 1 g/24 h sind nicht teilnahmeberechtigt.
20. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern.
21. Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur.
22. Blutungen oder thrombotische Störungen oder die Verwendung von Antikoagulanzien wie Warfarin oder ähnlichen Mitteln, die eine therapeutische Überwachung der international normalisierten Ration (INR) erfordern. Die Behandlung mit niedermolekularem Heparin (LMWH) ist erlaubt.
23. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
24. Patienten mit Tumorerkrankungen im Kopf-Hals-Bereich, wie z. B. paratrachealer oder perösophagealer Lymphknotenbefall, oder mit Infiltration von Strukturen im Verdauungstrakt oder Gefäßbahnen, die ein erhöhtes Blutungsrisiko darstellen.
25. Patienten der Kohorte 1 mit neuroendokrinen Tumoren pulmonalen Ursprungs oder Lungenmetastasen mit Anzeichen einer aktiven Blutung.
26. Patienten mit Anzeichen von Verdauungsblutungen.
27. Aktive Infektion (jede behandlungsbedürftige Infektion).
28. Aktive Malignität (außer differenziertes Schilddrüsenkarzinom oder definitiv behandeltes Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses) innerhalb der letzten 24 Monate.
29. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie , je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
30. Dokumentierter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
31. Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
32. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.