Durvalumab (MEDI4736) Plus Tremelimumab til avancerede neuroendokrine neoplasmer af gastroenteropancreatisk eller lungeoprindelse (DUNE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra forsøgspersonen før udførelse af protokolrelaterede procedurer.
2. Alder >18 år ved studieoptagelse.

3. Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende avancerede/metastatiske neuroendokrine tumortyper:

   1. Kohorte 1: Velmoderat differentierede neuroendokrine tumorer i lungen (mitotisk antal ≤10 mitoser x 10 HPF), også kendt som typiske og atypiske lungecarcinoider, som har udviklet sig til tidligere somatostatinanalogterapi og/eller en tidligere målrettet terapi eller kemoterapi ( kun én tidligere systemisk behandling, med undtagelse af patienter, der er blevet behandlet med somatostatinanaloger og anden systemisk behandling, når to tidligere behandlinger er tilladt).
   2. Kohorte 2: Velmoderat differentierede G1/G2 (WHO grad 1 og 2) gastrointestinale neuroendokrine tumorer efter progression til somatostatinanaloger og én målrettet behandling (tidligere målrettet behandling kunne være everolimus eller en multikinasehæmmer). Tidligere behandlinger med interferon alfa-2b eller radionukleotidbehandling er tilladt.
   3. Kohorte 3: Velmoderat differentierede neuroendokrine tumorer G1/G2 (WHO grad 1 og 2) fra pancreas oprindelse efter progression til standardterapier (kemoterapi, somatostatinanaloger og målterapi); patienter skal behandles med mindst to tidligere systemiske behandlingslinjer og maksimalt fire tidligere behandlingslinjer.
   4. Kohorte 4: Neuroendokrine neoplasmer (WHO grad 3) af gastroenteropancreatisk oprindelse af ukendt primært sted (eksklusive primære lungetumorer) efter progression til førstelinje kemoterapi med et platinbaseret regime.
4. For patienter inkluderet i kohorte 1, 2 og 3: WHO-klassifikation G1/G2 (mitotisk antal ≤10 mitoser x 10 HPF) lungetypiske og atypiske carcinoider for kohorte 1, G1/G2 (Ki67≤20% og mitotiske tal ≤20 mitoser 10 HPF) gastrointestinal for kohorte 2 (inklusive mave, tyndtarm og kolorektal oprindelse), G1/G2 (Ki67≤20% og mitotisk antal ≤20 mitoser x 10 HPF) pancreas for kohorte 3.
5. For patienter inkluderet i kohorte 4: WHO-klassifikation G3 (Ki67>20 % eller mitotisk antal >20 mitoser x 10 HPF) gastroenteropancreatiske neuroendokrine karcinomer (NEC) eller levermetastaser af G3 NEC af ukendt primært sted.

6. Forsøgspersoner skal have bevis for målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier:

   1. I tilfælde af mere end én mållæsion skal den identificeres mindst 1 læsion på ≥ 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude, eller ≥ 1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknude, som kan måles i serie. i henhold til RECIST 1.1 ved hjælp af computeriseret tomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI). Hvis der kun er én mållæsion, og det er en ikke-lymfeknude, skal den have en længste diameter på ≥ 1,5 cm.
   2. Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier såsom radiofrekvens (RF) ablation eller leverembolisering, skal vise tegn på progressiv sygdom baseret på RECIST 1.1 for at blive betragtet som en mållæsion.
   3. Forsøgspersoner skal vise tegn på sygdomsprogression ved hjælp af røntgenologiske billedteknikker inden for 12 måneder (en ekstra måned vil få lov til at rumme faktiske datoer for udførelse af scanninger, dvs. inden for ≤ 13 måneder) før underskrivelse af informeret samtykke, ifølge RECIST 1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levetid på mindst 12 uger.
9. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3); Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3).
10. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
11. ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN.
12. Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
13. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. postmenopausale efter historie: ≥60 år gamle og ingen menstruation i ≥1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie af bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
14. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
2. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.
3. WHO-klassifikation G3 neuroendokrine neoplasmer af lungeoprindelse (havrecelle/storcellet lungecancer).
4. Forudgående behandling med anti-PDL-1/anti-PD-1 eller anti-CTL-4 behandling.
5. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv), hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) eller kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
6. Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose.
7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid .
8. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
9. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
10. Historie om allogen organtransplantation.
11. Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof.
12. Individer, der har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
13. Viden om aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de har stabile hjernemetastaser [uden bevis for progression ved billeddannelse bekræftet [ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), hvis MR blev brugt ved tidligere billeddannelse, eller bekræftet ved computertomografi (CT) billeddannelse, hvis CT blev brugt ved forudgående billeddannelse] i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling; alle neurologiske symptomer skal også være vendt tilbage til baseline], har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og har ikke brugt steroider til hjernemetastaser i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke carcinomatøs meningitis, da personer med carcinomatøs meningitis er udelukket uanset klinisk stabilitet.
14. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab. Bemærk: De dræbte virusvacciner, der anvendes til sæsoninfluenzavacciner til injektion, er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
15. Forsøgspersoner med kendt historie med eller tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
16. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1.
17. Forsøgspersoner, der har modtaget en anti-cancer-behandling inden for 21 dage eller ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og som skulle være kommet sig over enhver toksicitet relateret til tidligere anti-cancer-behandling. Dette gælder ikke for brugen af ​​somatostatinanaloger til symptomatisk behandling.
18. Større operation inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Forsøgspersoner, der har > 1+ proteinuri ved urinstikprøve, vil gennemgå 24 timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil være udelukket.
20. Betydelig kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina; myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling.
21. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved brug af Fredericias Korrektion.
22. Blødning eller trombotiske lidelser eller brug af antikoagulantia, såsom warfarin, eller lignende midler, der kræver terapeutisk international normaliseret ration (INR) overvågning. Behandling med lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt.
23. Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
24. Patienter med tumorsygdom i hoved- og halsregionen, såsom paratracheal eller periesofageal lymfeknudepåvirkning, eller med infiltration af strukturer i fordøjelseskanalen eller vaskulære veje, der repræsenterer en risiko for øget blødning.
25. Patienter i kohorte 1 med neuroendokrine tumorer af pulmonal oprindelse eller lungemetastaser med tegn på aktiv blødning.
26. Patienter med tegn på fordøjelsesblødning.
27. Aktiv infektion (enhver infektion, der kræver behandling).
28. Aktiv malignitet (undtagen differentieret skjoldbruskkirtelcarcinom eller endeligt behandlet melanom in-situ, basal- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in-situ i livmoderhalsen) inden for de seneste 24 måneder.
29. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi , alt efter hvad der er det længste tidsrum.
30. Dokumenteret aktivt alkohol- eller stofmisbrug.
31. Patienter med tidligere manglende overholdelse af medicinske regimer.
32. Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.