Durvalumab (MEDI4736) plusz Tremelimumab gasztroenteropankreatikus vagy tüdő eredetű fejlett neuroendokrin daganatok kezelésére (DUNE)

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálati alanytól kapott írásos beleegyezés a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt.
2. 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor.

3. Az alanyoknak szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük az alábbi előrehaladott/metasztatikus neuroendokrin daganattípusok egyikében:

   1. 1. kohorsz: A tüdő jól differenciált neuroendokrin daganatai (mitózisszám ≤10 mitózis x 10 HPF), más néven tipikus és atípusos tüdőkarcinoidok, amelyek előrehaladtak a korábbi szomatosztatin analóg terápia és/vagy egy korábbi célzott terápia vagy kemoterápia hatására ( csak egy korábbi szisztémás terápia, kivéve azokat a betegeket, akiket szomatosztatin analógokkal és más szisztémás kezeléssel kezeltek, amikor két korábbi kezelés megengedett).
   2. 2. kohorsz: Jól differenciált G1/G2 (WHO 1. és 2. fokozat) gasztrointesztinális neuroendokrin daganatok szomatosztatin analógokká való progresszió és egy célzott kezelés után (korábbi célzott terápia lehet everolimusz vagy multikináz inhibitor). Korábbi interferon alfa-2b vagy radionukleotid terápia megengedett.
   3. 3. kohorsz: Jól differenciált G1/G2 neuroendokrin daganatok (WHO 1. és 2. fokozat) hasnyálmirigy eredetű, a standard terápiákra (kemoterápia, szomatosztatin analógok és célterápia) történő progresszió után; a betegeket legalább két korábbi szisztémás kezelési vonallal és legfeljebb négy korábbi kezelési vonallal kell kezelni.
   4. 4. kohorsz: Neuroendokrin neoplazmák (WHO 3. fokozat), ismeretlen elsődleges helyű gasztroenteropancreas eredetű daganatok (kivéve a tüdő primer daganatait), miután platina alapú kezeléssel első vonalbeli kemoterápiára váltottak.
4. Az 1., 2. és 3. kohorszba tartozó betegek esetében: a WHO G1/G2 osztályozása (mitózisszám ≤10 mitózis x 10 HPF) tüdőtípusos és atipikus karcinoidok az 1., G1/G2 kohorszban (Ki67≤20% és mitózisszám ≤20 mitózis). 10 HPF) gasztrointesztinális a 2. kohorszban (beleértve a gyomor, vékonybél és vastagbél eredetét), G1/G2 (Ki67≤20% és mitózisszám ≤20 mitózis x 10 HPF) hasnyálmirigy a 3. kohorszban.
5. A 4. kohorszba tartozó betegek esetében: WHO besorolású G3 (Ki67>20% vagy mitotikus szám >20 mitózis x 10 HPF) gastroenteropancreatikus neuroendokrin karcinómák (NEC) vagy ismeretlen elsődleges helyű G3 NEC májmetasztázisai.

6. Az alanyoknak bizonyítékokkal kell rendelkezniük mérhető betegségről, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. Egynél több céllézió esetén legalább 1 ≥ 1,0 cm-es léziót kell azonosítani a leghosszabb átmérőben nem nyirokcsomó esetén, vagy ≥ 1,5 cm-es léziót a rövid tengely átmérőjében nyirokcsomó esetén, amely sorozatosan mérhető. a RECIST 1.1 szerint számítógépes tomográfia/mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI) segítségével. Ha csak egy céllézió van, és az nem nyirokcsomó, akkor a legnagyobb átmérőjének ≥ 1,5 cm-nek kell lennie.
   2. Azokon a léziókon, amelyekben külső sugárterápiát (EBRT) vagy loko-regionális terápiát, például rádiófrekvenciás (RF) ablációt vagy májembolizációt alkalmaztak, a RECIST 1.1 alapján progresszív betegségre utaló jeleket kell mutatni ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
   3. Az alanyoknak a RECIST 1.1 szerint a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása előtt 12 hónapon belül bizonyítékot kell mutatniuk a betegség progressziójáról radiológiai képalkotási technikákkal (további hónap engedélyezett a szkennelés tényleges időpontjainak figyelembevételére, azaz ≤ 13 hónapon belül).
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
8. A várható élettartam legalább 12 hét.
9. Megfelelő normál szerv- és csontvelőfunkció, az alábbiak szerint: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500/mm3); Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm3).
10. A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie.
12. Szérum kreatinin CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.
13. A női alanyoknak vagy nem szaporodási potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: ≥60 évesek és ≥1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; VAGY méheltávolítás, VAGY bilaterális petevezeték lekötés, VAGY anamnézisben szereplő nők bilaterális peteeltávolítás) vagy negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.
14. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában.
2. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során.
3. WHO osztályozás G3 tüdő eredetű neuroendokrin neoplazmák (zabesejtes/nagysejtes tüdőrák).
4. Előzetes kezelés anti-PDL-1/anti-PD-1 vagy anti-CTL-4 terápiával.
5. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy a gyomorhurutot, az aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, amelyről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B (például HBsAg-reaktív), hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatható) vagy humán immunhiány vírus (HIV) ismert kórtörténete (HIV 1/2 antitestek), vagy pszichiátriai betegségek/társadalmi helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelés, vagy veszélyezteti a vizsgálati alany azon képességét, hogy írásos beleegyezését adja.
6. A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története.
7. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot .
8. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben MEGJEGYZÉS: A vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben (az elmúlt 2 évben) szisztémás kezelést nem igénylő alanyok nincsenek kizárva.
9. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás).
10. Allogén szervátültetés története.
11. A durvalumabbal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében.
12. Olyan alanyok, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a próbakezelés első adagját megelőző 28 napon belül.
13. Az aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás ismerete. A korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabil agyi áttéttel rendelkeznek [a progresszió bizonyítéka nélkül képalkotó vizsgálattal megerősítve [mágneses rezonancia képalkotás (MRI), ha MRI-t használtak az előző képalkotás során, vagy számítógépes tomográfia (CT) igazolta, ha CT-t alkalmaztak előzetes képalkotáskor] legalább négy hétig a próbakezelés első adagja előtt; ezenkívül minden neurológiai tünetnek vissza kell térnie a kiindulási értékre], nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre, és nem használtak szteroidokat agyi áttétek kezelésére a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, mivel a karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő alanyok a klinikai stabilitástól függetlenül kizártak.
14. Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni, injekciós vakcinákhoz használt elölt vírus vakcinák megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
15. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében ismert intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy ennek bármilyen bizonyítéka van.
16. Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, nem megoldott irAE.
17. Azok az alanyok, akik rákellenes kezelésben részesültek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 21 napon belül, vagy bármely vizsgálati szert 30 napon belül, és fel kellett gyógyulniuk a korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatos toxicitásból. Ez nem vonatkozik a szomatosztatin analógok tüneti kezelésre történő alkalmazására.
18. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül.
19. Azok az alanyok, akiknél > 1+ proteinuria a vizeletmérő pálcikával végzett vizsgálat során, 24 órás vizeletgyűjtésen esnek át a proteinuria kvantitatív értékelése céljából. Azok az alanyok, akiknél a vizeletfehérje ≥ 1 g/24 óra, nem jogosultak.
20. Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a kórtörténetben a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség, instabil angina; szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül, vagy orvosi kezelést igénylő szívritmuszavar.
21. A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fredericia korrekciójával.
22. Vérzéses vagy trombózisos rendellenességek vagy antikoagulánsok, például warfarin vagy hasonló szerek használata, amelyek terápiás nemzetközi normalizált adag (INR) monitorozást igényelnek. Kis molekulatömegű heparinnal (LMWH) történő kezelés megengedett.
23. Aktív hemoptysis (legalább 0,5 teáskanál élénkvörös vér) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül.
24. A fej és a nyak régiójában daganatos megbetegedésben szenvedő betegek, mint például paratrachealis vagy periophagealis nyirokcsomók érintettsége, vagy az emésztőrendszer struktúráinak beszivárgása, vagy a fokozott vérzés kockázatát jelentő vaszkuláris utak.
25. Az 1. kohorszba tartozó betegek tüdő eredetű neuroendokrin daganatokkal vagy tüdőáttétekkel, akiknél aktív vérzés mutatkozik.
26. Emésztési vérzésre utaló jelekkel rendelkező betegek.
27. Aktív fertőzés (bármilyen kezelést igénylő fertőzés).
28. Aktív rosszindulatú daganat (kivéve a differenciált pajzsmirigykarcinómát vagy a véglegesen kezelt in situ melanoma, a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját vagy a méhnyak in situ karcinómáját) az elmúlt 24 hónapban.
29. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig , amelyik a hosszabb időszak.
30. Aktív alkohol- vagy kábítószer-használat dokumentált.
31. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet.
32. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.