Durwalumab (MEDI4736) Plus Tremelimumab w leczeniu zaawansowanych nowotworów neuroendokrynnych pochodzenia żołądkowo-jelitowo-trzustkowego lub płuc (DUNE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda uzyskana od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem.
2. Wiek >18 lat w chwili rozpoczęcia studiów.

3. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie jednego z następujących typów zaawansowanego/przerzutowego guza neuroendokrynnego:

   1. Kohorta 1: Średnio zróżnicowane guzy neuroendokrynne płuc (liczba mitoz ≤10 mitoz x 10 HPF), znane również jako typowe i nietypowe rakowiaki płuc, które uległy progresji do wcześniejszej terapii analogiem somatostatyny i/lub jednej wcześniejszej terapii celowanej lub chemioterapii ( tylko jedna wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa, z wyjątkiem pacjentów, którzy byli leczeni analogami somatostatyny i innym leczeniem ogólnoustrojowym, kiedy dozwolone są dwa wcześniejsze terapie).
   2. Kohorta 2: Dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego G1/G2 (stopień 1 i 2 według WHO) po progresji do analogów somatostatyny i jednej terapii celowanej (wcześniejsza terapia celowana mogła obejmować ewerolimus lub inhibitor multikinazy). Dozwolone są wcześniejsze terapie interferonem alfa-2b lub terapią radionukleotydową.
   3. Kohorta 3: Średnio zróżnicowane guzy neuroendokrynne G1/G2 (stopień 1 i 2 według WHO) pochodzące z trzustki po progresji do standardowych terapii (chemioterapia, analogi somatostatyny i terapia celowana); pacjenci muszą być leczeni co najmniej dwiema wcześniejszymi liniami leczenia ogólnoustrojowego i maksymalnie czterema wcześniejszymi liniami leczenia.
   4. Kohorta 4: Nowotwory neuroendokrynne (stopień 3 wg WHO) pochodzenia żołądkowo-jelitowo-trzustkowego o nieznanej lokalizacji pierwotnej (z wyłączeniem pierwotnych guzów płuc) po progresji do chemioterapii pierwszego rzutu według schematu opartego na pochodnych platyny.
4. Dla pacjentów włączonych do kohort 1, 2 i 3: Klasyfikacja WHO G1/G2 (liczba mitoz ≤10 mitoz x 10 HPF) rakowiaki typowe i atypowe dla kohorty 1, G1/G2 (Ki67≤20% i liczba mitoz ≤20 mitoz x 10 HPF) żołądkowo-jelitowe dla kohorty 2 (w tym pochodzenia żołądkowego, jelita cienkiego i jelita grubego), G1/G2 (Ki67≤20% i liczba mitotyczna ≤20 mitoz x 10 HPF) trzustkowe dla kohorty 3.
5. Dla pacjentów włączonych do kohorty 4: klasyfikacja WHO G3 (Ki67>20% lub liczba mitotyczna >20 mitoz x 10 HPF) raki neuroendokrynne żołądka i jelit (NEC) lub przerzuty do wątroby G3 NEC o nieznanej lokalizacji pierwotnej.

6. Pacjenci muszą posiadać dowody na mierzalną chorobę, spełniające następujące kryteria:

   1. W przypadku więcej niż jednej zmiany docelowej należy zidentyfikować co najmniej 1 zmianę o średnicy ≥ 1,0 cm w najdłuższej średnicy dla węzła innego niż węzeł chłonny lub ≥ 1,5 cm w osi krótkiej dla węzła chłonnego, która jest mierzalna seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą tomografii komputerowej/rezonansu magnetycznego (CT/MRI). Jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa i nie jest to węzeł chłonny, to powinna mieć najdłuższą średnicę ≥ 1,5 cm.
   2. Zmiany chorobowe, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną (EBRT) lub terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF) lub embolizacja wątroby, muszą wykazywać oznaki postępu choroby na podstawie kryteriów RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową.
   3. Pacjenci muszą wykazać postęp choroby za pomocą technik obrazowania radiologicznego w ciągu 12 miesięcy (dodatkowy miesiąc będzie uwzględniał rzeczywiste daty wykonania badań, tj. w ciągu ≤ 13 miesięcy) przed podpisaniem świadomej zgody, zgodnie z RECIST 1.1.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
9. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3); Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3).
10. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
11. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 5 x GGN.
12. Stężenie kreatyniny w surowicy >40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
13. Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie w wywiadzie: ≥60 lat i brak miesiączki przez ≥1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnej resekcji jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania.
14. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania.
2. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
3. Klasyfikacja WHO G3 Nowotwory neuroendokrynne pochodzenia płucnego (rak owsianokomórkowy/wielkokomórkowy rak płuca).
4. Wcześniejsze leczenie terapią anty-PDL-1/anty-PD-1 lub anty-CTL-4.
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością), wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA HCV [jakościowo]) lub znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodności z wymogami badania lub narażać na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
6. Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy.
7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu .
8. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat UWAGA: Pacjenci z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczeni.
9. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
10. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
11. Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
12. Pacjenci z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
13. Znajomość aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że mają stabilne przerzuty do mózgu [bez dowodów na progresję potwierdzoną obrazowaniem [rezonansem magnetycznym (MRI), jeśli MRI zastosowano podczas wcześniejszego obrazowania lub potwierdzoną tomografią komputerową (CT), jeśli zastosowano CT podczas wcześniejszego obrazowania] przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego; również wszelkie objawy neurologiczne musiały powrócić do wartości wyjściowych], nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosowali sterydów w leczeniu przerzutów do mózgu przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Ten wyjątek nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, ponieważ pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowych są wykluczeni bez względu na stabilność kliniczną.
14. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu. Uwaga: szczepionki zawierające zabite wirusy stosowane w szczepionkach przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
15. Pacjenci ze stwierdzoną historią lub objawami śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
16. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.
17. Osoby, które otrzymały jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni lub jakikolwiek środek badany w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i które powinny wyleczyć się z jakiejkolwiek toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym. Nie dotyczy to stosowania analogów somatostatyny w leczeniu objawowym.
18. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
19. Pacjenci z > 1+ białkomoczem w teście paskowym zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Pacjenci z białkiem w moczu ≥ 1 g/24h nie zostaną zakwalifikowani.
20. Znacząca niewydolność sercowo-naczyniowa: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna; zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
21. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Fredericii.
22. Krwawienia lub zaburzenia zakrzepowe lub stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna lub podobne środki wymagające monitorowania terapeutycznego międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Dozwolone jest leczenie heparyną drobnocząsteczkową (LMWH).
23. Czynne krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
24. Pacjenci z chorobą nowotworową w okolicy głowy i szyi, taką jak zajęcie węzłów chłonnych okołotchawiczych lub okołoprzełykowych lub z naciekiem struktur przewodu pokarmowego lub dróg naczyniowych, które stwarzają ryzyko zwiększonego krwawienia.
25. Pacjenci z kohorty 1 z guzami neuroendokrynnymi pochodzenia płucnego lub przerzutami do płuc z objawami czynnego krwawienia.
26. Pacjenci z objawami krwawienia z przewodu pokarmowego.
27. Aktywna infekcja (każda infekcja wymagająca leczenia).
28. Czynna choroba nowotworowa (z wyjątkiem zróżnicowanego raka tarczycy lub ostatecznie leczonego czerniaka in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy) w ciągu ostatnich 24 miesięcy.
29. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumabem i tremelimumabem lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii , w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
30. Udokumentowane aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
31. Pacjenci, u których w przeszłości nie stosowano się do zaleceń lekarskich.
32. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.