Durvalumab (MEDI4736) Plus Tremelimumab pitkälle edenneiden gastroenteropankreaattisten tai keuhkoperäisten neuroendokriinisten kasvaimien hoitoon (DUNE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavalta saatu kirjallinen tietoinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista.
2. Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä.

3. Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi jostakin seuraavista pitkälle edenneistä/metastaattisista neuroendokriinisista kasvaintyypeistä:

   1. Kohortti 1: Hyvin erilaistuneet keuhkojen neuroendokriiniset kasvaimet (mitoosiluku ≤10 mitoosia x 10 HPF), jotka tunnetaan myös tyypillisinä ja epätyypillisinä keuhkokarsinoideina, jotka ovat edenneet aikaisempaan somatostatiinianalogihoitoon ja/tai yhteen aiempaan kohdennettuun hoitoon tai kemoterapiaan ( vain yksi aikaisempi systeeminen hoito, lukuun ottamatta potilaita, joita on hoidettu somatostatiinianalogeilla ja muulla systeemisellä hoidolla, kun kaksi aikaisempaa hoitoa on sallittu).
   2. Kohortti 2: Hyvin erilaistuneet G1/G2 (WHO-aste 1 ja 2) maha-suolikanavan neuroendokriiniset kasvaimet somatostatiinianalogeihin ja yhden kohdennetun hoidon jälkeen (aiempi kohdennettu hoito voi olla everolimuusi tai multikinaasi-inhibiittori). Aiemmat hoidot interferoni alfa-2b:llä tai radionukleotidihoidolla ovat sallittuja.
   3. Kohortti 3: Hyvin erilaistuneet neuroendokriiniset kasvaimet G1/G2 (WHO:n luokka 1 ja 2) haimasta sen jälkeen, kun ne ovat edenneet standardihoitoihin (kemoterapia, somatostatiinianalogit ja kohdehoito); potilaita on hoidettava vähintään kahdella aikaisemmalla systeemisellä hoitolinjalla ja enintään neljällä aikaisemmalla hoitolinjalla.
   4. Kohortti 4: Neuroendokriiniset kasvaimet (WHO:n luokka 3) gastroenterohaimaperäisestä alkuperästä tuntemattomasta ensisijaisesta paikasta (lukuun ottamatta keuhkojen primaarisia kasvaimia) ensimmäisen linjan kemoterapiaan platinapohjaisella hoito-ohjelmalla etenemisen jälkeen.
4. Potilaat, jotka kuuluvat kohortteihin 1, 2 ja 3: WHO:n luokitus G1/G2 (mitoottinen määrä ≤10 mitoosia x 10 HPF) keuhkotyypilliset ja epätyypilliset karsinoidit kohortille 1, G1/G2 (Ki67≤20 % ja mitoosimäärä ≤20 mitoosia 10 HPF) maha-suolikanava kohortille 2 (mukaan lukien mahalaukun, ohutsuolen ja paksusuolen alkuperä), G1/G2 (Ki67≤20 % ja mitoosiluku ≤20 mitoosia x 10 HPF) haima kohortille 3.
5. Kohorttiin 4 kuuluvat potilaat: WHO:n luokitus G3 (Ki67 > 20 % tai mitoosiluku > 20 mitoosia x 10 HPF) gastroenteropankreaattiset neuroendokriiniset karsinoomat (NEC) tai G3 NEC:n maksametastaasit, joiden ensisijainen sijainti on tuntematon.

6. Koehenkilöillä on oltava näyttöä mitattavissa olevasta sairaudesta, joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Useamman kuin yhden kohdeleesion tapauksessa tulee tunnistaa vähintään yksi leesio, jonka halkaisija on ≥ 1,0 cm pisimmältä muulta kuin imusolmukkeelta tai ≥ 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijalta imusolmukkeessa, joka on sarjamittattavissa RECIST 1.1:n mukaisesti tietokonetomografialla/magneettikuvauksella (CT/MRI). Jos kohdeleesioita on vain yksi ja se ei ole imusolmuke, sen pisimmän halkaisijan tulee olla ≥ 1,5 cm.
   2. Leesioissa, joissa on käytetty ulkoista sädehoitoa (EBRT) tai paikallisia hoitoja, kuten radiotaajuista (RF) ablaatiota tai maksan embolisaatiota, on osoitettava etenevää sairautta RECIST 1.1:n perusteella, jotta niitä voidaan pitää kohdevauriona.
   3. Koehenkilöiden on osoitettava sairauden etenemistä radiologisilla kuvatekniikoilla 12 kuukauden kuluessa (lisäkuukausi sallitaan todellisten skannauspäivien, eli ≤ 13 kuukauden sisällä) ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista RECIST 1.1:n mukaisesti.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
8. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
9. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty: Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3); Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3).
10. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN.
12. Seerumin kreatiniini CL> 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
13. Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisia historian perusteella: ≥60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut ≥ 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI bilateraalinen munanjohdinsidonta, TAI historia kahdenvälisestä munanpoistosta) tai niillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa.
14. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen.
2. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 4 viikon aikana.
3. WHO:n luokitus G3 keuhkoperäiset neuroendokriiniset kasvaimet (kaurasolu/suurisoluinen keuhkosyöpä).
4. Aiempi hoito anti-PDL-1/anti-PD-1- tai anti-CTL-4-hoidolla.
5. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien kaikki henkilöt, joilla tiedetään olevan merkkejä akuutista tai krooninen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen), hepatiitti C (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan) tai tiedossa oleva ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (HIV 1/2 -vasta-aineet) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattaminen tai vaarantaa tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
6. Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia.
7. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia .
8. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana HUOMAUTUS: Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
9. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
10. Allogeenisen elinsiirron historia.
11. Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle.
12. Potilaat, joilla on diagnosoitu immuunipuutos tai jotka saavat systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 28 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
13. Tietoa aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeistä ja/tai karsinoomista aivokalvontulehduksesta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos heillä on vakaat aivometastaakset [ilman kuvantamisen todisteita etenemisestä [magneettikuvauksella (MRI), jos magneettikuvaus on käytetty aikaisemmassa kuvantamisessa, tai tietokonetomografialla (CT) vahvistettu, jos TT:tä käytettiin aiemman kuvantamisen yhteydessä] vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä koehoitoannosta; Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden on täytynyt palata lähtötasolle], niillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista, eivätkä he ole käyttäneet steroideja aivometastaaseihin vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, koska karsinomatoottista aivokalvontulehdusta sairastavat henkilöt suljetaan pois kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
14. Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin tai tremelimumabin saamisesta. Huomautus: Tapetut virusrokotteet, joita käytetään kausi-influenssarokotteisiin ruiskeena, ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
15. Potilaat, joilla on aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkotulehdus tai joilla on todisteita siitä.
16. Mikä tahansa aikaisempi asteen ≥3 immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (irAE) aiemman immunoterapian hoidon aikana tai mikä tahansa ratkaisematon irAE > Grade 1.
17. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet mitä tahansa syövän vastaista hoitoa 21 päivän sisällä tai mitä tahansa tutkittavaa ainetta 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja joiden olisi pitänyt toipua kaikista aikaisempaan syöpähoitoon liittyvistä toksisuudesta. Tämä ei koske somatostatiinianalogien käyttöä oireenmukaisessa hoidossa.
18. Suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
19. Koehenkilöille, joilla on > 1+ proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Koehenkilöt, joiden virtsan proteiinia on ≥ 1 g/24h, eivät kelpaa.
20. Merkittävä sydämen ja verisuonten vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina; sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa.
21. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä Frederician korjauksella.
22. Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai antikoagulanttien, kuten varfariinin, tai vastaavien aineiden käyttö, jotka edellyttävät terapeuttista kansainvälistä normalisoitua annoksen (INR) seurantaa. Hoito matalan molekyylipainon hepariinilla (LMWH) on sallittu.
23. Aktiivinen hemoptysis (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
24. Potilaat, joilla on kasvainsairaus pään ja kaulan alueella, kuten paratrakeaaliset tai periösofageaaliset imusolmukkeet, tai joilla on ruuansulatuskanavan rakenteiden tunkeutuminen tai verisuonireittejä, jotka edustavat lisääntyneen verenvuodon riskiä.
25. Kohortin 1 potilaat, joilla on keuhkoperäisiä neuroendokriinisia kasvaimia tai keuhkometastaaseja, joilla on merkkejä aktiivisesta verenvuodosta.
26. Potilaat, joilla on merkkejä ruoansulatuskanavan verenvuodosta.
27. Aktiivinen infektio (kaikki hoitoa vaativat infektiot).
28. Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain (paitsi erilaistunut kilpirauhassyöpä tai lopullisesti hoidettu melanooma in situ, ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ) viimeisen 24 kuukauden aikana.
29. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen tai 90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen , kumpi on pidempi ajanjakso.
30. Dokumentoitu aktiivinen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
31. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita.
32. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.